汪選斌，陸金健

（1. 湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院生物醫(yī)藥研究院 湖北醫(yī)藥學(xué)院武當(dāng)特色中藥研究湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 十堰442000；2. 澳門大學(xué)中華醫(yī)藥研究院 中藥質(zhì)量研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 澳門特別行政區(qū) 999078）

我國中醫(yī)藥使用已有數(shù)千年歷史[1,2]，與其它傳統(tǒng)醫(yī)藥相比，具有比較完整的理論和傳承體系。中藥從《神農(nóng)本草經(jīng)》所載的365 味，發(fā)展到現(xiàn)在《中華本草》的8,980味，中藥復(fù)方由《黃帝內(nèi)經(jīng)》所載的13首，到現(xiàn)代《中醫(yī)方劑大辭典》的9 萬余首（圖1A）[2-4]。在2019年第72 屆世界衛(wèi)生大會(huì)上將“起源于古代中國，且當(dāng)前在中國、日本、韓國和其它國家普遍使用的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)病癥”作為《國際疾病分類第十一次修訂本（ICD-11）》--傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)病癥模塊1 單獨(dú)分類，說明中醫(yī)藥正在得到國際醫(yī)藥界的認(rèn)可[5]。

中醫(yī)藥研究是研究最多的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)[6]，在PubMed分別檢索Chinese medicine（中醫(yī)藥）、Ayurveda（印度傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)）、Kampo（日本漢方醫(yī)藥）、Unani（波斯-阿拉伯傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)）在2014-2018 每年度發(fā)文量以及總發(fā)文量，與中醫(yī)藥相關(guān)的研究論文數(shù)量由2014 年度的13,487 篇上升到2018 年度的25,141 篇，五年增長率86.4%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于印度傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)（422-358篇，五年增長率-15.1%）、日本漢方醫(yī)藥（107-135 篇，五年增長率26.2%）、波斯-阿拉伯傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)（35-40篇，五年增長率14.3%）（圖1B）；就總發(fā)文量及增幅而言，截止2018 年12 月31 日，中醫(yī)藥在PubMed 總發(fā)文量（檢索策略同上）為2014 年度的12.4 倍（106,268/8,558），增速也遠(yuǎn)高于印度傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的3.4 倍（2,777/816）、日本漢方醫(yī)藥2.3 倍（1,060/454）、波斯-阿拉伯傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)2.6 倍（381/149）（圖1C），研究領(lǐng)域包括傳統(tǒng)醫(yī)藥的所有方面。

用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的方法研究中藥，起步于20世紀(jì)20年代[7]，至今經(jīng)歷了植物化學(xué)研究模式、復(fù)方藥理研究模式及多學(xué)科綜合研究模式三個(gè)階段，取得了顯著的進(jìn)展和大量的成果，但還未能全面系統(tǒng)地揭示中醫(yī)藥防治疾病的科學(xué)內(nèi)涵，許多中藥藥理研究采用的技術(shù)和方法存在不一致、不合理、不規(guī)范、不科學(xué)，導(dǎo)致研究結(jié)果重復(fù)性差、至今尚未能全面系統(tǒng)地揭示中醫(yī)藥防治疾病的科學(xué)內(nèi)涵。如何基于中醫(yī)用藥的規(guī)律和特點(diǎn)，進(jìn)行規(guī)范化及科學(xué)化研究，已經(jīng)成為當(dāng)前中藥藥理研究領(lǐng)域?qū)W者關(guān)注的熱點(diǎn)和焦點(diǎn)。為此，本文通過梳理中藥藥理研究的成功經(jīng)驗(yàn)和存在的問題，為中藥藥理規(guī)范研究提出一些思考和建議。

圖1 中醫(yī)藥的發(fā)展及其與其它傳統(tǒng)醫(yī)藥的論文數(shù)量比較

1 中藥藥理研究的三個(gè)模式—從植物化學(xué)研究模式、復(fù)方藥理研究模式到多學(xué)科綜合研究模式

1924-1926 年，陳克恢從麻黃中提取得到了麻黃堿，并證實(shí)其具有擬腎上腺素作用，揭開了中藥現(xiàn)代藥理研究的序幕[7]。隨后抗日戰(zhàn)爭時(shí)期張昌紹、趙承嘏等對(duì)常山的抗瘧作用研究，其成果被認(rèn)為促進(jìn)了美國對(duì)抗瘧藥的開發(fā)[8]；20 世紀(jì)50 年代，周金黃與朱顏合作，開展了人參、五味子對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響研究[7]；同一時(shí)期其他學(xué)者還開展了杜仲、藜蘆、黃芩、豬毛菜等中藥的活性研究，包括對(duì)繞蟲病，變形蟲病等抗寄生蟲中藥的活性研究[9]；1954 年王筠默編著了第一本《中藥藥理學(xué)》（人民衛(wèi)生出版社），將中藥藥理學(xué)定義為“乃是研究中藥對(duì)細(xì)胞或組織作用之科學(xué)，引今證古，俾使中藥作用之原理，在實(shí)驗(yàn)研究之基礎(chǔ)上，昭然若揭，予以科學(xué)批判，而使國人對(duì)中藥獲得一正確認(rèn)識(shí)，籍使醫(yī)者用藥有所科學(xué)依據(jù)”（圖2）；并將中藥按照現(xiàn)代藥理學(xué)的分類方法分為中樞神經(jīng)興奮藥、中樞神經(jīng)抑制藥、強(qiáng)心藥、呼吸系統(tǒng)用藥等[10]。1972年，受東晉道士葛洪《肘后備急方》的啟發(fā)，屠呦呦從中藥青蒿中提取得到治療瘧疾的有效成分青蒿素[11]，屠呦呦因此獲得了2015 年度諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)[11]，成為中國第一位此類諾貝獎(jiǎng)獲得者；1973 年，張亭棟等人用砒霜治療急性早幼粒性白血病獲得很好效果[12,13]。這些代表性的研究是以植物化學(xué)模式研究單味中藥現(xiàn)代藥理的經(jīng)典[8,14,15]，研究特點(diǎn)系采用提取、分離、修飾及合成化合物結(jié)構(gòu)方法進(jìn)行藥理活性研究模式[16]，以尋找活性物質(zhì)及先導(dǎo)化合物為目標(biāo)，但難于解釋中藥藥性和復(fù)方等中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論問題[7,9]。

20世紀(jì)70年代后期，有學(xué)者開始結(jié)合中醫(yī)理論進(jìn)行中藥藥性理論、治法治則的研究，發(fā)現(xiàn)活血化瘀藥、通里攻下藥、清熱解毒藥等有其獨(dú)特的藥理作用，并且發(fā)現(xiàn)這些藥物的藥理作用不能簡單地用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論解釋清楚。因此有學(xué)者提出，中藥藥理學(xué)研究要在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下進(jìn)行研究，按照中醫(yī)用藥的規(guī)律與特點(diǎn)研究中藥。1985 年，我國第一本高等中醫(yī)院校統(tǒng)編試用教材《中藥藥理學(xué)》出版（王筠默，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社），提出了“中藥藥理學(xué)以中醫(yī)基本理論為指導(dǎo)，用藥理學(xué)的方法研究中藥對(duì)機(jī)體各種功能的影響及其作用原理的科學(xué)”的學(xué)科定義[17]，并不再以現(xiàn)代藥理學(xué)的按作用系統(tǒng)對(duì)中藥分類，而是參照中藥功效進(jìn)行分類并沿用至今。

1986 年10 月，在周金黃等人的倡導(dǎo)下，全國首屆中藥藥理學(xué)術(shù)會(huì)議在重慶召開，同時(shí)舉行了中國藥理學(xué)會(huì)中藥藥理專業(yè)委員會(huì)成立大會(huì)，與會(huì)專家提出了中藥藥理研究由中藥單味藥、單體化合物，逐步轉(zhuǎn)向用現(xiàn)代藥理學(xué)的研究方法對(duì)中藥的藥性理論、中藥的復(fù)方及配伍規(guī)律、中醫(yī)的治法治則及中醫(yī)藥理論的探討，目的在于闡明中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論與中醫(yī)治病的現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵，強(qiáng)調(diào)中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論對(duì)中藥藥理學(xué)的指導(dǎo)作用，提出臨床療效在中藥藥理研究中的核心作用[2,7]。

20世紀(jì)90年代，《中藥現(xiàn)代化發(fā)展綱要》、《中醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展規(guī)劃綱要》等中藥現(xiàn)代化發(fā)展戰(zhàn)略構(gòu)想以政府文件形式被提出來[18]。隨著定量藥理學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、超分子化學(xué)等新學(xué)科的產(chǎn)生，藥理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、生物信息學(xué)、分析化學(xué)、中藥藥物化學(xué)等多學(xué)科新技術(shù)被廣泛地運(yùn)用于中藥藥理的研究，中藥藥理也進(jìn)入了組學(xué)時(shí)代的多學(xué)科交叉研究模式[19-22]，取得了一定進(jìn)展。

圖2 部分不同時(shí)期的中藥藥理學(xué)相關(guān)教材、專著

2 中藥藥理研究的現(xiàn)狀及存在的問題

2.1 中西醫(yī)的作用與地位及中西結(jié)合的矛盾

現(xiàn)代西方醫(yī)藥學(xué)由于能夠緊密地結(jié)合包括現(xiàn)代藥理學(xué)在內(nèi)的最新科技成果，不斷創(chuàng)新突破，在近兩百年得以迅速發(fā)展，成為當(dāng)代維護(hù)人類健康主流醫(yī)學(xué)。而在中醫(yī)藥理論體系中，是以整體觀念辨證論治為精髓，強(qiáng)調(diào)從整體性出發(fā)，對(duì)個(gè)體疾病狀態(tài)下特征的描述以及對(duì)疾病內(nèi)在變化規(guī)律的概括[23,24]?？梢娭形麽t(yī)各有所長，學(xué)術(shù)界也提出中西結(jié)合思想[25]，然而，至今仍有中西醫(yī)兩個(gè)體系孰優(yōu)孰劣之爭。圍繞要不要中醫(yī)基本理論指導(dǎo)中藥藥理研究，如何指導(dǎo)，仍存在爭議。目前中藥藥理學(xué)教科書對(duì)中藥藥理學(xué)定義為：“以中醫(yī)基本理論為指導(dǎo)，用現(xiàn)代科學(xué)的方法研究中藥對(duì)機(jī)體各種功能的影響及其作用原理的科學(xué)”。專家爭論的焦點(diǎn)在于中藥藥理研究是否必須要在中醫(yī)基本理論指導(dǎo)下？如何指導(dǎo)？一種主要的觀點(diǎn)認(rèn)為，必須將中藥完全按照西醫(yī)（中藥西化）的研究思路，才能使中藥藥理研究有所突破，才能被國際醫(yī)藥界所認(rèn)同；另一種觀點(diǎn)認(rèn)為：必須嚴(yán)格按照中醫(yī)藥理論來指導(dǎo)中藥藥理的研究，任何違背中醫(yī)藥理論的中藥藥理研究都將使“中藥不再姓中”。

第一種中藥西化的觀點(diǎn)在中藥單味藥和一部分方藥的研究中發(fā)揮了一定的作用，并在上世紀(jì)80年代以前取得了一些有一定影響力的成果，為開辟中藥藥理研究奠定了基礎(chǔ)。但“中藥全盤西化”并不能完全解釋中藥尤其是復(fù)方的多成分、多靶點(diǎn)、配伍應(yīng)用、綜合調(diào)理的作用。如：單味藥龜甲《神農(nóng)本草經(jīng)》載可“主治漏下赤白，破癥瘕痎瘧，五痔陰蝕…”；《名醫(yī)別錄》載可“主治…女子陰瘡…”；《本草綱目》載可“補(bǔ)心腎，…消癰腫[26]。”臨床組方可用于治療乳腺癌、宮頸癌（出血較多者），然而，單獨(dú)研究龜甲的藥理活性，發(fā)現(xiàn)其僅有抗甲狀腺功能亢進(jìn)、降低血液黏度和興奮子宮作用，并無抗腫瘤作用[27]。又如黃芩湯中單獨(dú)使用沒有抗腫瘤作用，但與西藥索拉非尼（Sorafenib）合用可以通過改變腫瘤微環(huán)境而發(fā)揮增效減毒作用[28-29]。因此，中藥西化在中藥功效與藥理作用研究中存在局限。第二種嚴(yán)格按照中醫(yī)藥理論來指導(dǎo)中藥藥理的研究的觀點(diǎn)，一定程度上解決了中藥功效與藥理作用研究中的局限，突出了中醫(yī)藥的傳統(tǒng)和特色，但是，過分強(qiáng)調(diào)中醫(yī)藥理論，并不能解決和解釋現(xiàn)代中藥研究中遇到的許多問題。比如：因?yàn)橹兴幘哂兄委熌撤N證型疾病的功效，便生硬照搬中醫(yī)藥理論，認(rèn)定中藥注射劑必然具有治療這種證型疾病的功效，而不考慮劑型因素（注射劑雜質(zhì)等問題）、給藥途徑改變可能造成的藥效改變甚至引起不良反應(yīng)[30]。綜上所述，中藥藥理研究，不論是“中藥全盤西化”，還是“中藥堅(jiān)持傳統(tǒng)”，都有局限和不足，影響中藥藥理學(xué)的健康發(fā)展。應(yīng)該在繼承和發(fā)揚(yáng)傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，運(yùn)現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和理論，建立更加合理的、規(guī)范的研究方法，系統(tǒng)全面的詮釋中藥及其復(fù)方的功效和作用的科學(xué)意義。

此外，中西醫(yī)結(jié)合為何“結(jié)而不合”？ 如何結(jié)合？思考不夠。這也是中西醫(yī)爭論不休的重要原因。

2.2 中藥藥理的基本概念不夠準(zhǔn)確

現(xiàn)代定義是對(duì)于一種事物的本質(zhì)特征或一個(gè)概念的內(nèi)涵和外延的確切而簡要的說明，即它具有明確的外延和內(nèi)涵。而目前中藥藥理學(xué)定義是“以中醫(yī)基本理論為指導(dǎo)，用現(xiàn)代科學(xué)的方法研究中藥與機(jī)體相互作用及其規(guī)律的科學(xué)”中醫(yī)基以中醫(yī)基本理論為指導(dǎo)”的描述外延過寬。如果改成“在遵循中醫(yī)臨床用藥規(guī)律和特點(diǎn)的基礎(chǔ)上，用現(xiàn)代科學(xué)的方法研究中藥與機(jī)體相互作用及其規(guī)律的科學(xué)”。強(qiáng)調(diào)“結(jié)合中醫(yī)藥特點(diǎn)”使外延更具體。又如：中藥藥理學(xué)的主要內(nèi)容之一的四氣理論，四氣是指寒、熱、溫、涼四種不同的藥性，是藥物作用于機(jī)體所表現(xiàn)的寒性與熱性兩種不同的性質(zhì)[31]。這里只有外延而缺乏內(nèi)涵。如果改成“是指根據(jù)對(duì)寒、熱不同性質(zhì)的疾病狀態(tài)以及作用程度的強(qiáng)弱而對(duì)中藥進(jìn)行的分類，包括寒、熱、溫、涼四種”將更為準(zhǔn)確。這里四氣的屬性首先是一個(gè)分類標(biāo)準(zhǔn)，其次它的外延為根據(jù)作用性質(zhì)（寒者熱之，熱者寒之）分為寒、熱二性，在根據(jù)作用強(qiáng)度不同，又有寒涼、溫?zé)嶂畡e；再比五味的概念，目前的定義是：“指中藥的辛、酸、甘、苦、咸五種不同的藥味[32]”。這里同樣只有外延而缺乏內(nèi)涵。如果改為：“通過味覺、臨床功效、物質(zhì)基礎(chǔ)將中藥進(jìn)行分類的一種方法，包括辛、酸、甘、苦、咸五種基本藥味，以及淡、澀兩種補(bǔ)充味”就會(huì)更加容易理解。

2.3 理論研究缺乏深入探討

中藥藥理基礎(chǔ)理論的研究，一端連接現(xiàn)代科技，另一端又連接中醫(yī)藥基本理論。但目前的理論研究不能形成體系和優(yōu)勢(shì)，對(duì)現(xiàn)代科技理論淺嘗輒止，一知半解或生搬硬套。如中藥四氣、五味、歸經(jīng)、升降浮沉與功效、藥理作用之間的聯(lián)系問題、藥性理論的意義與作用、以及相互之間關(guān)系、以及運(yùn)用藥物配伍（藥隊(duì)/藥對(duì)[33]）規(guī)律指導(dǎo)臨床合理用藥的研究等等。以上這些重要內(nèi)容研究的滯后影響了對(duì)中藥藥理活性、分類依據(jù)的理解，甚至影響了中藥的科學(xué)價(jià)值。

此外，關(guān)于單味藥主要功效及再評(píng)價(jià)問題。研究重點(diǎn)是應(yīng)該聚焦其主要功效的藥理作用研究和機(jī)制探討，而不是不分主次，淺嘗輒止。例如何首烏[34-37]的功效經(jīng)典文獻(xiàn)記載有“烏須發(fā)”。就應(yīng)該對(duì)其是否有“烏須發(fā)”的作用開展系統(tǒng)深入及科學(xué)的評(píng)價(jià)和研究，

將其研究成果用于指導(dǎo)中醫(yī)臨床正確用藥。

2.4 中藥藥理研究缺乏規(guī)范的研究方法和技術(shù)

中藥藥理學(xué)既然是介于中藥與現(xiàn)代藥理學(xué)之間的橋梁學(xué)科，其成果理應(yīng)得到國際公認(rèn)。這就需要研究方法形成體系，研究技術(shù)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（standard operation procedure,SOP）。如在選擇中藥鎮(zhèn)痛作用模型時(shí)，應(yīng)將藥物的毒性反應(yīng)納入技術(shù)SOP，否則中藥的毒性可能會(huì)干擾實(shí)驗(yàn)結(jié)果而出現(xiàn)假陽性[38]。

2.5 中藥藥理規(guī)范研究是中藥藥理發(fā)展的必由之路

中藥藥理研究的方法和技術(shù)不規(guī)范，會(huì)嚴(yán)重影響藥理結(jié)果的準(zhǔn)確性、重現(xiàn)性和科學(xué)性，目前，各種中藥藥理學(xué)教材中所提及之藥理作用，有相當(dāng)一部分內(nèi)容與中醫(yī)臨床用藥嚴(yán)重脫節(jié)。研究方法和技術(shù)不規(guī)范還會(huì)出現(xiàn)假陽性或者假陰性結(jié)果，有時(shí)也會(huì)引起中藥的不良反應(yīng)。此外，不采用規(guī)范的研究方法發(fā)表的論文降低了中醫(yī)藥的學(xué)術(shù)可信度和國際公認(rèn)度，影響中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展。

我國中藥抗瘧藥研究成果兩度領(lǐng)先于美國的成就[8,11,14,15]表明，中藥是可以有所作為的。中藥藥理規(guī)范研究是中藥藥理發(fā)展的必由之路。

3 中藥藥理規(guī)范研究的概念

“中藥藥理規(guī)范研究”主要內(nèi)容體現(xiàn)在“兩個(gè)創(chuàng)新”和“兩個(gè)規(guī)范”，即理論創(chuàng)新和思路創(chuàng)新；方法規(guī)范和技術(shù)規(guī)范。一方面中藥藥理研究應(yīng)該是創(chuàng)新前提下的規(guī)范，要結(jié)合中醫(yī)藥的特點(diǎn)和規(guī)律進(jìn)行創(chuàng)新；另一方面，中藥藥理研究又是規(guī)范基礎(chǔ)上的創(chuàng)新，是創(chuàng)新-規(guī)范-再創(chuàng)新的不斷循環(huán)。在具體的方法和技術(shù)上，要開展標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范化的研究技術(shù)平臺(tái)建設(shè)，以確保研究的標(biāo)準(zhǔn)化和可重復(fù)性，同時(shí)不斷結(jié)合新科技新思路，更新規(guī)范，使創(chuàng)新進(jìn)入新的循環(huán)。

4 中藥藥理規(guī)范研究的內(nèi)容

4.1 中藥藥理學(xué)的研究內(nèi)容與學(xué)科任務(wù)

作者認(rèn)為，中藥藥理規(guī)范研究的內(nèi)容是由中藥藥理學(xué)的研究內(nèi)容和學(xué)科任務(wù)決定的。

中藥藥理學(xué)的研究內(nèi)容包括中藥藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（pharmacodynamics of Chinese medicines，簡稱中藥藥效學(xué)，PD）和中藥藥物代謝動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics of Chinese medicines，簡稱中藥藥動(dòng)學(xué)，PK）。中藥藥效學(xué)是研究中藥對(duì)機(jī)體的作用、作用機(jī)制和物質(zhì)基礎(chǔ)。中藥藥效學(xué)需要結(jié)合中醫(yī)藥學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)和理論，包括中藥的基源、藥性、功效、配伍、臨床應(yīng)用等等。中藥藥動(dòng)學(xué)是研究機(jī)體對(duì)中藥及其化學(xué)成分作用及其規(guī)律的科學(xué)，包括吸收、分布、轉(zhuǎn)化、排泄。這些需要緊密結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)中的藥代動(dòng)力學(xué)知識(shí)[31,32]。

中藥藥理的學(xué)科任務(wù)是：建立適合中醫(yī)藥特點(diǎn)的、為國際學(xué)術(shù)界認(rèn)可的研究方法和技術(shù)手段[31,32]，用現(xiàn)代科學(xué)理論闡釋中藥防治疾病的作用及機(jī)制；為臨床合理、安全用藥提供依據(jù)；參與中藥新藥的研發(fā)；促進(jìn)中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)化、現(xiàn)代化和科學(xué)化。

4.2 中藥藥理規(guī)范研究的內(nèi)容

4.2.1 中藥藥理研究的思想創(chuàng)新

中藥藥理作為基礎(chǔ)學(xué)科與臨床學(xué)科的橋梁學(xué)科，它必須以現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)理論為指導(dǎo)，必須采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)為手段，并盡可能地把研究課題及其結(jié)果貼近、達(dá)到或超過有關(guān)學(xué)科的世界先進(jìn)水平并接受其評(píng)價(jià)。而另一方面，它又必須遵循中醫(yī)藥理論[25]。中藥藥理研究必須遵從以下原則：

（1）百家爭鳴、百花齊放的原則

只有秉承“繼承不泥古，發(fā)展不離宗”[25]的精神，只要真正有臨床療效[39]，就應(yīng)該用科學(xué)的方法論證求實(shí)。

（2）揚(yáng)棄的原則

對(duì)于功效、藥性乃至影響療效的基源，應(yīng)該運(yùn)用實(shí)驗(yàn)研究的方法加以驗(yàn)真。

（3）堅(jiān)持多學(xué)科及跨學(xué)科結(jié)合，聯(lián)合攻關(guān)的原則

首先要搞清楚中醫(yī)藥與誰結(jié)合的問題，中醫(yī)藥不是與西醫(yī)藥結(jié)合，而是與西醫(yī)藥一樣，與現(xiàn)代科技結(jié)合。應(yīng)緊密擁抱一切可以運(yùn)用的現(xiàn)代科技。如充分利用現(xiàn)代最新科技，找到藥理活性增減、改變的原因；運(yùn)用云計(jì)算和人工智能，對(duì)目前尚無法解釋的藥性理論、復(fù)方配伍、治法治則及中醫(yī)藥理論，通過大數(shù)據(jù)處理來尋找證據(jù)，等等。

4.2.2 中藥藥理研究的理論創(chuàng)新

關(guān)于中西醫(yī)兼容問題。雖然中西醫(yī)都能用生命科學(xué)、中藥學(xué)、植物化學(xué)等現(xiàn)代科學(xué)密切結(jié)合，但由于醫(yī)學(xué)除大量引用現(xiàn)代科技外，還具有人文[40,41]等非自然科學(xué)屬性，此外中醫(yī)還帶有古代先賢的智慧，是樸素的醫(yī)學(xué)，是對(duì)生命、疾病“另一種語言”的理解。所以，這可能成為中西醫(yī)不兼容的原因。讓兩者更緊密融合的方法和模型，值得探索。

我們認(rèn)為，中西醫(yī)理論類似于“DNA 雙鏈”中的各自一條，互不相交，但有“堿基”相連。這些堿基可以包含一切現(xiàn)代相關(guān)的科學(xué)技術(shù)如：藥理學(xué)、藥劑學(xué)、中藥化學(xué)、天然藥物化學(xué)、生命科學(xué)，乃至考古學(xué)、人類學(xué)、物理學(xué)、化學(xué)等等。就中藥藥理學(xué)研究的DNA 模型而言，如圖3 所示，中醫(yī)理論（CM）、西醫(yī)理論（WM）分別代表“DNA 雙鏈”，這些“堿基”不是A-T 和C-G ，而是中藥藥理學(xué)的“而是中藥和““是中藥。H、F 分別代表單個(gè)藥材（herb）和復(fù)方（formula），其研究方法會(huì)有不同。中藥單味藥H和復(fù)方F的藥理學(xué)研究分為中藥藥動(dòng)學(xué)（PK）和中藥藥效學(xué)（PD）。中藥藥動(dòng)學(xué)采用現(xiàn)代科技研究方法，探討機(jī)體對(duì)中藥的化合物、組分的作用規(guī)律；中藥藥效學(xué)則主要在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，考察藥性、功效、物質(zhì)基礎(chǔ)對(duì)藥效的影響。PK 和PD 可以結(jié)合起來研究。單個(gè)藥材（H）周圍的S、P、C為其屬性，分別代表基源（source）、藥性與功效（property）、活性成分（compound），提示單個(gè)藥材的規(guī)范研究主要考慮植物化學(xué)模式，通過解析活性成分來開展藥理活性研究。對(duì)于中藥復(fù)方（F）的規(guī)范研究，由于它是有多個(gè)單味藥材（H）組成，它的活性體現(xiàn)為活性成分群、靶點(diǎn)群、功能效應(yīng)群（G），所以，其研究模式除拆方為單味藥進(jìn)行藥理學(xué)研究外，主要方法為以組學(xué)技術(shù)為代表的現(xiàn)代科技研究（O），包括定量藥理學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、建立合適的疾病模型、配伍，甚至未來的人工智能等等。 中藥藥理學(xué)研究DNA 模型的比喻，為中西醫(yī)兼容的理解提供了新的思路。

關(guān)于中藥的藥性問題。湯金波等用數(shù)學(xué)函數(shù)建立了中藥“性效關(guān)聯(lián)”模型[42]?，F(xiàn)有研究認(rèn)為寒涼藥主要對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、代謝功能主要發(fā)揮抑制作用，而溫?zé)崴巹t相反。并開展了相應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)和組學(xué)研究[31,32]。再者，中藥的五味可能與化學(xué)成分密切相關(guān)，如：劉昌孝院士團(tuán)隊(duì)提出了中藥五味藥性理論辨識(shí)及其化學(xué)生物學(xué)實(shí)質(zhì)表征路徑新研究理論[43]，發(fā)現(xiàn)辛味藥以溫?zé)崴幘佣?，多歸肝、脾、肺、胃經(jīng)，多升、浮，物質(zhì)基礎(chǔ)多為揮發(fā)油類、苷類和生物堿類，多用于脾胃病、肝膽病、糖尿病、眼病、皮膚病等[44]；甘味藥以寒性居多，多歸肝、肺、腎、胃經(jīng)，多升、浮，少毒，物質(zhì)基礎(chǔ)多以苷類、糖類、蛋白質(zhì)、氨基酸為主，主要用于脾胃病、糖尿病、婦科病如更年期綜合征等[45]；酸味藥多溫、寒，多歸肝、肺和脾經(jīng)，多主沉降，物質(zhì)基礎(chǔ)為有機(jī)酸、鞣質(zhì)和生物堿、揮發(fā)油、苷類，主要用于肝病、糖尿病、胃病等[46]；苦味藥以寒涼藥為主，歸肝、肺、胃經(jīng)居多，多沉、降，有毒者居多，化學(xué)成分多含生物堿、揮發(fā)油、苷類、醌類、黃酮類及苦味素等，多用于消化系統(tǒng)、糖尿病、精神類疾病、肝膽病、腎臟病等[47]；咸味藥以寒性居多，多含無機(jī)鹽和礦物質(zhì)，對(duì)婦科疾病、免疫系統(tǒng)疾病、心血管疾病等有一定療效[48]。對(duì)于中藥不良反應(yīng)與毒理學(xué)問題，排除藥材本身質(zhì)量不佳[49-51]，中藥的毒性內(nèi)涵，是指藥物的偏性，即利用好偏性可以調(diào)節(jié)平衡“熱者寒之，寒者熱之”以治病[52]，也有造成人體組織、器官損傷的不良反應(yīng)之意，如杜貴友等發(fā)現(xiàn)安宮牛黃丸中加汞、砷的作用強(qiáng)于未加者[53]；肖小河團(tuán)隊(duì)提出了中草藥肝損傷風(fēng)險(xiǎn)防控體系建設(shè)—建立中草藥肝損傷評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)，基本摸清我國藥物性肝損傷的數(shù)據(jù)，建立中醫(yī)藥臨床安全精準(zhǔn)用藥模式[54-57]。但如何用中藥藥理學(xué)方法解釋中藥“偏性之毒”，如何研究中藥的毒理學(xué)問題，還需要深入探討[24]。

圖3 中藥藥理學(xué)規(guī)范研究的DNA模型

關(guān)于中藥復(fù)方作用與機(jī)制問題。應(yīng)該考慮到機(jī)體、中藥及復(fù)方的整體性。如陸茵等認(rèn)為中藥藥理研究應(yīng)考慮中藥的成分多樣與生物多靶點(diǎn)的結(jié)合問題，認(rèn)為中藥的生物靶點(diǎn)之間可能也存在協(xié)同作用，這種協(xié)同作用是中藥起效機(jī)制的重要補(bǔ)充[58]。賀福元等用生物進(jìn)化學(xué)、定量藥理學(xué)、超分子藥理學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)新的模型探討中藥與人體相互作用可能的規(guī)律[59,60]，不啻為有益的理論探索。

關(guān)于中藥藥物配伍問題。中藥配伍是中藥復(fù)方存在的基本形式，是中醫(yī)藥特點(diǎn)的又一具體體現(xiàn)。合理的中藥配伍不僅提高療效，還可以降低毒副反應(yīng)，深入探討配伍規(guī)律，對(duì)指導(dǎo)臨床中藥的合理用藥，具有重要意義。彭成主編《中藥藥理學(xué)》教材將配伍分為中西藥配伍、純中藥配伍。其中純中藥配伍又分為藥隊(duì)配伍、組分配伍、成分配伍四種，為研究中藥配伍理論奠定了基礎(chǔ)[61]。

4.2.3 中藥藥理研究方法的規(guī)范

應(yīng)注重中藥藥理研究方法的體系建設(shè)和標(biāo)準(zhǔn)化的操作規(guī)程。

組學(xué)技術(shù)為許多低通量實(shí)驗(yàn)無法實(shí)現(xiàn)的中藥藥理學(xué)研究提供了新的手段。多組學(xué)技術(shù)聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和生物信息學(xué)的方法來闡釋中藥多組分在分子水平的協(xié)同作用，再結(jié)合整體水平中藥作用機(jī)制的研究，有可能為更精確地揭示中藥的藥理學(xué)機(jī)制提供幫助[62]。 劉昌孝院士團(tuán)隊(duì)運(yùn)用代謝組學(xué)技術(shù)平臺(tái)發(fā)現(xiàn)鉤藤多動(dòng)合劑的療效生物標(biāo)志物[63]。張伯禮院士團(tuán)隊(duì)建立了15 類66 種中藥活性評(píng)價(jià)動(dòng)物模型的SOP和19類86 種實(shí)驗(yàn)的SOP，提出了有效組分配比優(yōu)化篩選新模式：計(jì)算機(jī)輔助有效組分辨識(shí)方法、基線等比增減發(fā)現(xiàn)模式、藥效功能篩選模式、試驗(yàn)設(shè)計(jì)-非線性建模-多目標(biāo)優(yōu)化的三聯(lián)法[64]。王喜軍等研究茵陳蒿湯對(duì)大鼠肝損傷的治療，確立了5 個(gè)表征大鼠肝損傷的內(nèi)源性特征生物標(biāo)記物[65]。疾病的發(fā)生發(fā)展存在內(nèi)部聯(lián)系，如肝癌的發(fā)生可以從急性肝炎、慢性肝炎逐步發(fā)展為肝癌，西醫(yī)藥的治療只能針對(duì)某一個(gè)階段，用某一特定手段進(jìn)行治療。馮奕斌團(tuán)隊(duì)制作了急性肝炎-慢性肝炎-肝癌動(dòng)物模型[66]，可用于中藥藥理研究從而突出中醫(yī)藥針對(duì)證候整體作用的優(yōu)勢(shì)。徐宏喜等將抗腫瘤中藥的藥理作用以腫瘤生物學(xué)特征（hallmark）為靶點(diǎn)進(jìn)行分類，總結(jié)了369味常用抗腫瘤中藥的作用機(jī)制[27]，為規(guī)范研究抗腫瘤中藥的機(jī)制建立了新的SOP模型。

4.2.4 中藥藥理研究的技術(shù)規(guī)范

在中藥藥理學(xué)研究的技術(shù)規(guī)范上，同樣需要具體的SOP以統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。我們提出中藥藥理學(xué)規(guī)范研究的基本方法和技術(shù)原則的倡議，以期形成業(yè)內(nèi)專家共識(shí)。

關(guān)于中藥基源。需表述拉丁文名稱以澄清物種。中文名和拉丁名以最新版中國藥典、thePlantlist 數(shù)據(jù)庫（www. thePlantlist.org）為主要參考。以中藥材為研究材料需注明是野生或人工栽培品；注明標(biāo)本存儲(chǔ)編號(hào)（herbarium voucher number）以備查。

關(guān)于來源于中藥的活性單體化合物。需表述其植物基源。其名稱參照最新版中國藥典、NCBI PubChem 數(shù)據(jù)庫（http://www. ncbi. nlm. nih. gov/pccompound）以及中國植物志。其結(jié)構(gòu)需區(qū)分光學(xué)異構(gòu)體、手性異構(gòu)體（若有）。單體成分需有純度表述。

關(guān)于中藥提取物。需表述植物基源、鑒定人、樣品來源、藥用部位、提取溶劑及濃度、提取工藝、穩(wěn)定性、溶解性及重要的質(zhì)量鑒定數(shù)據(jù)（如HPLC 指紋圖譜、標(biāo)志性的可確保提取物質(zhì)量且與藥理活性一致的組成成分及其含量等）。

關(guān)于復(fù)方。需表述處方組成、藥材來源、鑒定人、質(zhì)量鑒定數(shù)據(jù)、穩(wěn)定性、溶解性、劑量或用量比例、服用方法、劑型。源于古籍經(jīng)典者需注明出處。

關(guān)于體外和體內(nèi)研究。需表述對(duì)照組、濃度梯度、劑量和時(shí)間依賴性、最低效應(yīng)濃度等參數(shù)。避免單一劑量和高濃度的研究結(jié)果。需尊重動(dòng)物倫理并經(jīng)研究機(jī)構(gòu)的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。動(dòng)物品系、來源、飼養(yǎng)環(huán)境需明確。

關(guān)于臨床研究。重視中醫(yī)病癥模型相對(duì)應(yīng)的藥理學(xué)研究。模型研究必須充分考慮中醫(yī)理論的系統(tǒng)論、中藥復(fù)方的多效性、多靶點(diǎn)和多層次。檢測(cè)指標(biāo)需包括中醫(yī)疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。需遵從赫爾辛基宣言、經(jīng)研究機(jī)構(gòu)的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并遵從實(shí)驗(yàn)者所在國的GCP 要求。實(shí)驗(yàn)方法除特殊原因外，需用隨機(jī)、雙盲對(duì)照試驗(yàn)。

關(guān)于中藥毒理學(xué)研究。重視中藥的毒理學(xué)研究。開展對(duì)大毒、有毒、小毒中藥的毒理學(xué)、配伍變化等方面的規(guī)范化研究。

關(guān)于數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。根據(jù)需要選擇適合的統(tǒng)計(jì)方法并表述之。

5 結(jié)語

中藥藥理規(guī)范研究是思想創(chuàng)新與理論創(chuàng)新前提下的規(guī)范，是方法規(guī)范和技術(shù)規(guī)范基礎(chǔ)上的創(chuàng)新，是創(chuàng)新—規(guī)范—再創(chuàng)新的不斷循環(huán)發(fā)展。中藥藥理規(guī)范研究的提出希望能推動(dòng)中藥藥理學(xué)學(xué)科向著更加規(guī)范、合理、科學(xué)的方向發(fā)展。