張麗瓊 田臘梅 盛長(zhǎng)城(通訊作者)

655000曲靖市第二人民醫(yī)院藥學(xué)部，云南 曲靖1

550000貴州省人民醫(yī)院藥學(xué)部，貴州 貴陽(yáng)2

近年來(lái)，隨著骨折內(nèi)固定術(shù)的不斷應(yīng)用，術(shù)后感染也日趨常見(jiàn)，據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，骨折內(nèi)固定術(shù)后感染的發(fā)生率0.4%～16.1%，平均約5%[1]。骨折內(nèi)固定患者易出現(xiàn)髓內(nèi)感染，若治療不及時(shí)或治療不當(dāng)可逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槁怨撬柩譡2]。就2017年骨折內(nèi)固定術(shù)后骨髓炎的抗菌治療進(jìn)行評(píng)價(jià)并總結(jié)骨髓炎的特征和治療。

病歷資料

2017年收治行內(nèi)固定手術(shù)患者249例，術(shù)后并發(fā)骨髓炎1例(0.4%)，男，38歲，無(wú)基礎(chǔ)疾病，右側(cè)脛腓骨下段骨折切開(kāi)復(fù)位、髓內(nèi)釘內(nèi)固定術(shù)后1年?；颊咭蛴倚⊥饶[脹、皮膚濕疹、皮膚4 處米粒大小竇道，有少許膿液，于2017年7月4日入院。入院C反應(yīng)蛋白(CRP)、炎性標(biāo)志物血沉(ESR)、血象、PCT 正常，余無(wú)特殊。入院10 d 后行內(nèi)固定取出術(shù)、竇道切除、清創(chuàng)、VSD 負(fù)壓吸引術(shù)。術(shù)中見(jiàn)右脛骨骨質(zhì)形成8 mm×6 mm缺損，骨質(zhì)內(nèi)形成直徑約6 mm空洞，深度達(dá)脛骨骨質(zhì)內(nèi)約4 cm，術(shù)中診斷右脛骨下段骨髓炎。術(shù)中骨組織送檢微生物陰性。竇道分泌物培養(yǎng)出苯唑西林敏感金葡菌，自入院始先予青霉素800 萬(wàn)U，1 次/d 聯(lián)合甲硝唑0.5 g，1 次/d 靜脈滴注4 d；第5 天換用頭孢唑林2 g，1 次/d，聯(lián)合甲硝唑0.5 g，1 次/d，靜脈使用6 d；手術(shù)當(dāng)日換用頭孢地嗪2 g，2 次/d，靜脈使用19 d，好轉(zhuǎn)出院。

討 論

骨髓炎的臨床特征：急性骨髓炎的局部癥狀如疼痛、皮溫高、腫脹、充血和全身癥狀如發(fā)熱、全身不適、無(wú)力等表現(xiàn)明顯，常發(fā)生于初始感染后2 周。慢性骨髓炎常無(wú)全身癥狀和局部癥狀，臨床癥狀無(wú)特異性，有時(shí)難以辨認(rèn)。往往以骨組織的壞死、竇道的形成、局部紅腫疼痛以及持續(xù)的潰爛流膿等為主要癥狀。疑診案例應(yīng)行生物標(biāo)本組織學(xué)檢查。骨活組織檢查、軟組織活檢和死骨能證實(shí)骨髓炎的診斷；竇道標(biāo)本和分泌物培養(yǎng)結(jié)果會(huì)出現(xiàn)假陽(yáng)性，因其很可能為皮膚寄居菌[3]。該患者術(shù)中所見(jiàn)明確診斷骨髓炎，但竇道分泌物檢出葡萄球菌可能為皮膚寄居菌。依據(jù)骨髓炎的分類(lèi)[4]，該患者為慢性感染，即手術(shù)10 周以后出現(xiàn)的感染，致病菌多為低毒力微生物凝固酶陰性葡萄球菌。

骨髓炎的治療：①治療原則：骨髓炎的治療與抗感染和外科清創(chuàng)兩者關(guān)系密切。外科清創(chuàng)包括祛除死骨[5]、清除壞死組織，恢復(fù)血供；修復(fù)缺損，恢復(fù)功能；VSD 引流通暢。VSD 具有可吸血、吸液、清潔術(shù)區(qū)、保護(hù)創(chuàng)面等作用。慢性骨髓炎不推薦經(jīng)驗(yàn)性治療，應(yīng)根據(jù)培養(yǎng)和藥敏結(jié)果行全身治療，慢性骨髓炎急性加重時(shí)按急性骨髓炎治療[6]。②何時(shí)開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)抗感染治療：若患者神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常和穩(wěn)定，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，建議微生物送檢結(jié)果回報(bào)后行抗菌治療。若患者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、膿毒癥、膿毒癥休克或嚴(yán)重并且進(jìn)展的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，建議開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)抗感染治療[7]。也有研究推薦麻醉誘導(dǎo)時(shí)即應(yīng)經(jīng)驗(yàn)予抗菌藥物治療，預(yù)防外科操作導(dǎo)致的菌血癥，微生物標(biāo)本送檢后即應(yīng)開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性治療。Harry Dym等推薦術(shù)前就應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性給予抗菌治療[8]，因?yàn)榕囵B(yǎng)和藥敏結(jié)果需要幾天才有結(jié)果。結(jié)合該患者術(shù)前情況即使用抗菌藥物不適宜。③病原菌：骨髓炎主要常見(jiàn)病原菌是葡萄球菌、鏈球菌屬、腸球菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌、沙門(mén)菌、棒狀桿菌、布魯菌、?？暇鷮俸湍钪榫鷮伲啪€菌屬、克雷伯桿菌屬、擬桿菌屬、梭形桿菌屬、乳桿菌和嗜血桿菌也有報(bào)道[9]。其中金黃色葡萄球菌、腸球菌和銅綠假單胞菌是慢性骨髓炎的常見(jiàn)病原菌。文獻(xiàn)表明革蘭陽(yáng)性細(xì)菌中[10]，金黃色葡萄球菌為主要細(xì)菌(64.5%)，其次為糞腸球菌(12.9%)。革蘭陰性細(xì)菌中，大腸桿菌和銅綠假單胞菌均占19.6%。④抗感染治療：骨髓炎的病理表現(xiàn)為骨質(zhì)破壞及死骨形成，大量細(xì)菌菌栓滯留，發(fā)生骨壞死，局部充血、滲出及白細(xì)胞浸潤(rùn)，破壞骨組織及鄰近骨髓組織，形成不斷增大的局灶性膿腫，其膿液可沿不同途徑擴(kuò)散，破壞骨皮質(zhì)，形成骨膜下膿腫，經(jīng)骨小管系統(tǒng)進(jìn)入骨髓腔，形成骨髓炎[11，12]。慢性骨髓炎患者骨壞死形成及病灶局部形成大量纖維結(jié)締組織瘢痕，缺乏血供，不能有效地被吞噬細(xì)胞及抗生素所清除，即使較高的血藥濃度，滲入病灶的藥物也比較少，很難達(dá)到殺滅病灶內(nèi)存活細(xì)菌的濃度[13，14]。因此治療骨感染的關(guān)鍵是抗菌藥物在骨組織中的穿透性及分布。具有骨組織/血漿高濃度比的抗菌藥物如下：青霉素類(lèi)藥物，包括青霉素G、苯唑西林、氨芐西林、阿莫西林克拉維酸鉀、哌拉西林他唑巴坦；頭孢菌素類(lèi)，包括頭孢唑啉、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢吡肟；氟喹諾酮類(lèi)藥物，包括左氧氟沙星、環(huán)丙沙星；其他如克林霉素、磷霉素、利福平、替加環(huán)素、萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、替考拉寧。青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)藥物推薦使用劑量上限；克林霉素輕中度感染時(shí)應(yīng)用0.6～0.9 g/d，重度感染可用0.9 g，8 h 1 次，或0.6 g，6 h 1 次[15]；對(duì)苯唑西林敏感的葡萄糖球菌(MSSA)首選苯唑西林或頭孢唑啉；對(duì)苯唑西林耐藥的葡萄糖球菌(MRSA)首選萬(wàn)古霉素，次選替考拉寧、達(dá)托霉素(6 mg/kg)，萬(wàn)古霉素的血清谷濃度需達(dá)到15～20 mg/L；對(duì)青霉素敏感的腸球菌首選青霉素G 或氨芐西林；對(duì)青霉素耐藥的腸球菌首選萬(wàn)古霉素；鏈球菌首選青霉素G 或頭孢曲松；沙門(mén)菌首選環(huán)丙沙星，有氟喹諾酮類(lèi)禁忌者選擇頭孢曲松；銅綠假單胞菌可考慮選擇頭孢吡肟或頭孢他啶聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)，不推薦單用氟喹諾酮類(lèi)；非產(chǎn)ESBLs 腸桿菌可選擇頭孢曲松、頭孢吡肟；產(chǎn)ESBLs 腸桿菌可選碳青霉烯類(lèi)、阿莫西林克拉維酸鉀、哌拉西林他唑巴坦、環(huán)丙沙星。對(duì)于難治微生物推薦甲硝唑、克林霉素、林可霉素、青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、萬(wàn)古霉素與其他藥物聯(lián)合靜脈治療，保證血液和骨組織中的殺菌濃度。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)表明內(nèi)固定術(shù)后慢性骨髓炎感染的一個(gè)重要特點(diǎn)就是出現(xiàn)了細(xì)菌生物被膜，生物被膜長(zhǎng)在骨表面，產(chǎn)生抗藥性和抗宿主免疫。研究表明幾乎所有細(xì)菌均會(huì)產(chǎn)生物被膜。利福平和氟喹諾酮類(lèi)藥物分別能清除革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌形成的生物被膜[16]。Ana Lucia 等也證實(shí)利福平對(duì)生物被摸具有抑制作用，建議利福平和其他藥物聯(lián)用以增加抗菌活性，但利福平不能單獨(dú)使用。案例中患者所使用的青霉素、頭孢唑啉、甲硝唑品種選擇適宜，但使用頻次不當(dāng)，因前兩者為時(shí)間依賴性抗菌藥物，而甲硝唑?yàn)槎贪胨テ诘臐舛纫蕾囆钥咕幬?，均?～4 次/d給藥；頭孢地嗪品種選擇、頻次不適宜，因其骨組織分布低；竇道分泌物檢出苯唑西林敏感金葡菌，無(wú)聯(lián)合用藥指征。⑤療程：骨髓炎慢性感染需要廣泛的外科清創(chuàng)，移除任何埋植劑，抗菌治療持續(xù)3～6 個(gè)月，通過(guò)監(jiān)測(cè)ESR、CRP 和臨床情況判定治療是否有效。Elie F 等推薦對(duì)于布魯菌導(dǎo)致的骨髓炎需要3 個(gè)月治療療程，其余微生物導(dǎo)致的骨髓炎治療療程6 個(gè)月。療程依賴于患者依從性、臨床進(jìn)展和炎性標(biāo)志物。

據(jù)此，該患者為慢性骨髓炎，患者一般情況好，內(nèi)固定取出前用藥不適宜，宜依據(jù)手術(shù)后骨組織培養(yǎng)結(jié)果針對(duì)性選藥。竇道分泌物培養(yǎng)結(jié)果皮膚寄居菌概率大，不宜作為用藥依據(jù)。