張?zhí)m玉，張佩生

鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科二，河南鄭州 450000

心房主導(dǎo)折返環(huán)導(dǎo)致的房律紊亂，是最嚴(yán)重的心房電活動，心房無序的顫動失去了有效的收縮和舒張，心房泵血功能惡化或喪失，可引起嚴(yán)重并發(fā)癥[1]。房顫發(fā)生的危險因素有：年齡、糖尿病、高血壓、心臟病、肺動脈栓塞、甲狀腺功能亢進(jìn)、肥胖、飲酒、精神緊張、電解質(zhì)紊亂、嚴(yán)重感染、炎性標(biāo)志物等[2]。既往風(fēng)濕性心臟病是房顫的常見病因，隨著生活水平的改善，非瓣膜性房顫逐步增加，冠心病是房顫發(fā)生的主要危險因素之一，而且冠心病與房顫二者間有很多共同的危險因素，孤立性房顫缺血性腦卒中的危險增加僅發(fā)生在60歲以上的患者，房顫在心臟病患者中的發(fā)生率約為4%，在心臟病的進(jìn)展期甚至高達(dá)40%，合并房顫后心臟病死亡率增加2倍[1]。

氧化三甲胺（TMAO）是紅肉等膳食中磷脂酸脂酰膽堿代謝物，是膽堿在腸道菌群作用下轉(zhuǎn)化為三甲胺（TMA），然后在肝臟黃素單加氧酶（FMO）尤其是FMO3氧化下生成TMO，它是心臟病相關(guān)的新的生物標(biāo)記物，它可能有助于識別心臟病發(fā)作、中風(fēng)和死亡風(fēng)險的人群，而傳統(tǒng)風(fēng)險因素及其他篩查手段甚至無法做到這一點，這一檢驗對臨床直接好處是，他能夠從預(yù)防心血管病的角度幫助我們識別出哪些人需要更積極的治療，目前多項研究表明TMAO與心血管疾病發(fā)生呈正相關(guān)，TMAO水平升高心血管不良事件及全因死亡風(fēng)險也增加，且發(fā)現(xiàn)與糖尿病等疾病發(fā)生獨(dú)立相關(guān)[3-7]，但與心律失常發(fā)生的關(guān)系及其與房顫危險因素及心肌重構(gòu)之間的關(guān)系尚未清楚。該研究2016年10月—2018年2月在探討血漿TMAO水平與200例冠心病患者房顫發(fā)生的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)其可能存在的機(jī)制，為房顫的防治提供新的思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組

因冠心病于該院就診的患者中采集資料，在排除有心臟瓣膜病、先心病、心肌病、腫瘤、感染、自身免疫病、嚴(yán)重腎功能不全、甲狀腺功能亢進(jìn)、肺栓塞、慢性肺病等疾病后，共收集200例符合條件者作為研究對象，其中140例冠心病合并房顫患者作為實驗組，60例單純冠心病患者作為對照組；并根據(jù)入院時患者TMAO水平四分位分為4組：第一四分位組(≤2.7μmol/L，n=50)、第二四分位組(2.7～5.0μmol/L，n=50)、第三四分位組(5.0～7.2μmol/L，n=50)、第四四分位組(≥7.2μmol/L，n=50)。

1.2 基本信息搜集

記錄所有患者的年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、吸煙史及病史，統(tǒng)計吸煙例數(shù)、高血壓例數(shù)、糖尿病例數(shù)、高血脂例數(shù)。

1.3 臨床生化指標(biāo)測定

所有患者于入院后次日清晨采集空腹靜脈血并與當(dāng)日及時送往該院檢驗科，檢查包含同型半胱氨酸、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CPR）、NT-proBNP、cTnI指標(biāo)。

1.4 氧化三甲胺水平測定

通過高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法測定TMAO水平。

1.5 心肌重構(gòu)指標(biāo)測定

心臟彩超經(jīng)該院高級技師通過東芝阿波羅500型彩色脈沖多普勒超聲顯像儀測量，探頭頻率3Hz，測定心臟功能及結(jié)構(gòu)情況，記錄左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末內(nèi)徑（LVEDd）、右心室內(nèi)徑（RVD），左心房前后徑（LAD），右心房左右徑（RAD）。

1.6 統(tǒng)計方法

應(yīng)用SPPS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料用[n(%)]表示，服從正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間計數(shù)資料比較采用 χ2檢驗，計量資料比較，兩組之間采用獨(dú)立樣本t檢驗，多組之間使用單因素方差分析。二分類變量相關(guān)性采用Logistic回歸分析影響因素。等級變量相關(guān)性用Spearman秩相關(guān)分析。檢驗水準(zhǔn)為α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 對照組與實驗組臨床數(shù)據(jù)比較

表2 誘發(fā)房顫的影響因素的多元Logistic回歸分析

表3 不同氧化三甲胺水平四分位組臨床資料比較

2 結(jié)果

2.1 對照組與實驗組臨床數(shù)據(jù)比較

兩組患者間性別、年齡、BMI、同型半胱氨酸、高脂血癥百分比、糖尿病百分比、左室內(nèi)徑及右室內(nèi)徑均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），實驗組高血壓百分比、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CPR）、左心房前后經(jīng)、右心房左右經(jīng)、NT-proBNP、CTnI、TMAO 水平均高于對照組（P＜0.05），LVEF 低于對照組（P＜0.05）。 見表1。

2.2 誘發(fā)房顫的影響因素的多元Logistic回歸分析

以冠心病患者是否合并房顫（是=1，否=0）為因變量，將表1中兩組間有顯著差異 （P＜0.05）的變量高血壓病、TMAO、hs-CPR、NT-BNP 、cTnI、左心房前后徑、右房左右徑作為自變量，應(yīng)用逐步選擇法進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示高血壓病、NT-BNP是誘發(fā)房顫的危險因素 （P＜0.05），其余變量不是誘發(fā)房顫的危險因素 （P＞0.05）。 見表2。

2.3 不同氧化三甲胺水平四分位組臨床資料比較

按照所有患者氧化三甲胺水平四分位分為四組，比較臨床資料，吸煙、高脂血癥、同型半胱氨酸、右心室內(nèi)徑在血漿氧化三甲胺水平四分位組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），性別、年齡、BMI、糖尿病、高血壓、右房左右徑之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），hs-CPR、LVEF、左心房前后徑、NT-proBNP 、CTnI有顯著差異（P＜0.001），隨氧化三甲胺水平增高，房顫發(fā)生率越高（P＜0.001）。見表3。

表4 TMAO與房顫預(yù)測因子相關(guān)性分析

2.4 TMAO 與 hs-CPR、NT-proBNP、LVEF、cTnI、LAD 相關(guān)性分析

將TMAO與房顫預(yù)測因子進(jìn)行Spearman秩相關(guān)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：TMAO與左心房前后徑、hs-CPR、肌鈣蛋白I、NT-proBNP正相關(guān)，TMAO與LVEF負(fù)相關(guān)。見表4。

3 討論

房顫是導(dǎo)致住院最常見的心律失常疾病，具有發(fā)病率高、死亡率高、反復(fù)發(fā)作、并發(fā)癥復(fù)雜等特點，嚴(yán)重威脅著人類的生命安全和生活質(zhì)量，因此早期診斷和治療有重要作用，目前通過分子生物學(xué)、遺傳學(xué)等技術(shù)，對局灶驅(qū)動機(jī)制、心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)、電重構(gòu)、心肌袖等的探究了解，房顫作用機(jī)制等方面的研究取得很大進(jìn)步，但具體機(jī)制尚未研究清楚，總之，房顫是由多種發(fā)病機(jī)制共同作用的結(jié)果。

該次研究發(fā)現(xiàn) CPR、NT-proBNP、LVEF、cTnI、LAD 與冠心病患者房顫的發(fā)生相關(guān)，hs-CPR是一種非特異性的炎癥因子，是體內(nèi)重要的炎癥遞質(zhì)，作為經(jīng)典的炎癥標(biāo)志物，他可激活TGF-β信號通路與心肌纖維母細(xì)胞，形成心房纖維化，導(dǎo)致左心房擴(kuò)大[8]，目前已有大量文獻(xiàn)顯示炎癥可能與房顫的發(fā)生及房顫的心肌重構(gòu)相關(guān)[9-10]。NT-proBNP是心衰程度的指標(biāo)，心衰時心房容量負(fù)荷增加，心房內(nèi)徑增大，導(dǎo)致心房肌重構(gòu)及電重構(gòu)，為房顫提供病理基礎(chǔ)。cTnI參與了心肌細(xì)胞的凋亡，可能與心肌缺血，心腔血流量減少，自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，神經(jīng)激素激活等相關(guān)[11]。

該次研究顯示TMAO與房顫風(fēng)險相關(guān)，但目前的結(jié)果不能得出TMAO與房顫之間的存在有因果關(guān)系，然而，最近發(fā)表在國際心臟雜志上的一項體外研究表明，TMAO可能通過促炎細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)來誘導(dǎo)心房的電不穩(wěn)定性，從而促進(jìn)由于自主神經(jīng)功能改變而導(dǎo)致房顫，此外研究發(fā)現(xiàn)膽堿代謝與線粒體功能和核苷酸的生成密切相關(guān)，這兩種物質(zhì)對細(xì)胞的再生能力相關(guān)[12-13]。而且膽堿飲食誘導(dǎo)血漿TMAO水平增高與心肌纖維化增加相關(guān)[14]。該次研究發(fā)現(xiàn) TMAO與左心房前后徑、hs-CPR、cTnI、NT-proBNP正相關(guān)聯(lián)系，且與射血分?jǐn)?shù)下降成正相關(guān)，因此該次研究考慮TMAO可能參與心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)、心肌細(xì)胞凋亡、心房重構(gòu)等多個途徑誘發(fā)房顫的產(chǎn)生。另外有研究發(fā)現(xiàn)血漿中TMAO與不對稱二甲基精氨酸ADMA之間存在正相關(guān)關(guān)系，可能通過減少一氧化氮的產(chǎn)生而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，從而與房顫的發(fā)生相關(guān)[14]。此外，血管內(nèi)容積狀態(tài)的變化可能影響房顫的發(fā)生，氧化三甲胺是一種滲透劑，即細(xì)胞內(nèi)體積的調(diào)節(jié)劑，以及對細(xì)胞內(nèi)大分子的穩(wěn)定作用，因此氧化三甲胺可能通過細(xì)胞滲透壓和靜水壓的改變來影響房顫的發(fā)生，而有研究表示氧化三甲胺可以抵消另外一個重要滲透劑尿素帶來的不良影響，血漿氧化三甲胺與血清尿素氮之間的積極影響[15-17]。而這一積極影響削弱了氧化三甲胺與房顫發(fā)生之間的聯(lián)系。但是該研究存在尚有不足之處，①樣本量較小且年齡偏高，②對患者用藥情況、冠心病嚴(yán)重程度未做進(jìn)一步分析，這可能會影響氧化三甲胺對房顫之間聯(lián)系；③該研究只能提出氧化三甲胺與房顫之間的相關(guān)性，但未能說明二者之間存在因果關(guān)系；因此氧化三甲胺與房顫的研究還需要更大規(guī)模的研究來證實。

綜上所述，氧化三甲胺與房顫的發(fā)生相關(guān)，檢測氧化三甲胺有助于臨床早發(fā)現(xiàn)，并通過飲食或藥物干預(yù)來早期預(yù)防冠心病患者發(fā)生房顫，減少房顫患病率及死亡率，減少房顫患者并發(fā)癥的產(chǎn)生。