蘭蘊平，于 佳，劉蓉安，雷 雨，羅小秀，曾 帆*

0 引言

膿毒癥是由于宿主對感染反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙，是全球范圍導(dǎo)致死亡的主要原因之一[1]。由于感染后全身血管床擴(kuò)張、對兒茶酚胺反應(yīng)性低以及心肌抑制，即使給予充足的容量復(fù)蘇，患者仍然可能存在持續(xù)的低血壓[2]。兒茶酚胺類藥物是膿毒癥休克的一線治療藥物[3]，但研究證實，血中大劑量兒茶酚胺類物質(zhì)與預(yù)后差、嚴(yán)重不良反應(yīng)相關(guān)，包括心肌損傷及外周缺血[4-6]。左西孟旦是鈣離子增敏劑，為新型正性肌力藥物，與兒茶酚胺類藥物比較，其具有增強心肌收縮力、擴(kuò)張血管，且不增加氧耗的優(yōu)勢[7]，廣泛用于急性心力衰竭的治療。但左西孟旦在膿毒癥誘導(dǎo)急性心力衰竭患者中的效果如何，尚不明確。本研究通過前瞻性隨機對照的方法，探索給予膿毒癥并發(fā)急性心力衰竭患者左西孟旦后的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2015年5月至2018年5月我科收治的膿毒癥誘發(fā)急性心力衰竭患者45例，男30例，女15例，年齡29～93歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②符合2016年膿毒癥診治指南中膿毒癥及膿毒癥休克標(biāo)準(zhǔn)[8]；③左心射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤45%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或哺乳期婦女；②合并心肌病、心肌炎、感染性心內(nèi)膜炎、急性心肌梗死者。

1.2 研究方法 依照隨機數(shù)字表法分為2組：試驗組(左西孟旦組)22例，對照組(多巴酚丁胺組)23例。兩組患者均根據(jù)指南實施常規(guī)治療，包括補液、抗菌藥物、血管活性藥物、機械通氣等。試驗組左西孟旦配制方法：5%葡萄糖45 ml+左西孟旦12.5 mg，負(fù)荷量12 μg/kg緩慢泵入，持續(xù)10 min，維持量0.2 μg/(kg·min)，持續(xù)靜脈泵注24 h。對照組采用多巴酚丁胺5～10 μg/(kg·min)，持續(xù)7 d。

比較兩組患者治療前后疾病危重度[急性生理和慢性健康評分(Acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ)和序貫器官衰竭評分(SOFA)]、心指數(shù)(CI)、每搏輸出量指數(shù)(SVI)、LVEF、N末端腦鈉肽(NT-ProBNP)、肌鈣蛋白I(cTnI)、乳酸(Lac)、中心靜脈血氧飽和度(ScvO2)、ICU住院時間、ICU住院花費以及28 d死亡率。該研究符合我院倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)并得到倫理委員會的批準(zhǔn)，所有患者均由授權(quán)親屬簽署知情同意書。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 試驗組22例，男14例，女8例，年齡35～91歲，平均年齡(70.91±14.91)歲。對照組23例，男16例，女7例，年齡29～93歲，平均年齡(72.65±16.84)歲。感染部位主要來源于肺部、腹腔、血液、其他(皮膚軟組織、泌尿系統(tǒng)等)。兩組患者年齡、性別、感染部位比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(例)

2.2 兩組患者疾病危重度等臨床資料比較 入組時，兩組患者疾病危重度評分、心功能指標(biāo)、心衰及心肌損傷指標(biāo)、微循環(huán)灌注指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。在疾病危重度評分中，入組7 d后，兩組APACHEⅡ、SOFA評分降低，且試驗組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；在心功能指標(biāo)中，入組7 d后，兩組CI、SVI、LVEF升高，且試驗組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在心衰及心肌損傷指標(biāo)中，入組后7 d，兩組NT-ProBNP、cTnI降低，且試驗組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在微循環(huán)灌注指標(biāo)中，入組后7 d，兩組患者Lac降低、ScvO2升高(P<0.05)，且兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。試驗組ICU住院時間較對照組縮短(P<0.05)。兩組ICU住院費用、28 d死亡率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

3 討論

有報道，嚴(yán)重膿毒癥患者心肌抑制發(fā)生率高達(dá)40%～50%，是膿毒癥相關(guān)的死亡原因之一[9-10]。臨床上主要表現(xiàn)為膿毒癥休克最初幾天出現(xiàn)左心室收縮和舒張功能障礙(LVEF<45%)[11-14]。膿毒癥導(dǎo)致心肌抑制而最終發(fā)生心功能障礙的發(fā)生機制至今仍不清楚，研究者推測其可能的機制主要包括腎上腺素能通路的下調(diào)、鈣離子通路紊亂、心肌纖維電化學(xué)偶聯(lián)失調(diào)、線粒體功能異常，心肌抑制細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素6 (IL-6)、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、巨噬細(xì)胞遷移抑制因子(MIF)在膿毒癥誘發(fā)的心肌抑制中亦發(fā)揮重要作用[15]。

表2 兩組臨床資料比較

根據(jù)最新膿毒癥指南，對膿毒癥休克患者血流動力學(xué)優(yōu)化治療主要通過充分液體復(fù)蘇、血管活性藥物等治療，而對于膿毒癥所致的心肌功能抑制，給予多巴酚丁胺能夠提高心輸出量[8]。盡管多巴酚丁胺增加了膿毒癥休克患者心輸出量，卻并未改善患者微循環(huán)障礙及外周組織灌注[16]，反而增加90 d死亡率[17]。左西孟旦是一種新型鈣離子增敏劑、血管擴(kuò)張劑，近年來廣泛應(yīng)用于急性心力衰竭患者。其不僅具有正性肌力、血管擴(kuò)張的作用，還具有抗炎和抗凋亡作用。左西孟坦的藥物半衰期雖然僅為1.5 h，但其活性代謝產(chǎn)物OR-1896半衰期長達(dá)80 h，因而單次用藥后，藥物作用可持續(xù)1周。在此期間，大多數(shù)膿毒癥休克患者基本能夠恢復(fù)血流動力學(xué)穩(wěn)定[18]。另外，一些研究證實，左西孟旦對膿毒癥相關(guān)肝功能[19]、腎功能[20]及肺功能[21]損傷有益，即在對膿毒癥患者器官功能的保護(hù)方面也有一定作用。

本研究比較了左西孟旦與多巴酚丁胺對膿毒癥并發(fā)急性心力衰竭患者臨床指標(biāo)的影響，旨在通過研究，為膿毒癥并發(fā)急性心力衰竭患者提供診治新思路。本研究顯示，與對照組相比，試驗組給予左西孟旦7 d后，患者疾病危重度評分(APACHEⅡ、SOFA評分)、心功能指標(biāo)、心衰及心肌損傷指標(biāo)以及微循環(huán)灌注指標(biāo)均具有明顯優(yōu)勢，且住院時間較對照組縮短，表明左西孟旦可以改善患者心功能、乳酸及組織灌注，從而改善疾病危重度、器官功能、血流動力學(xué)及微循環(huán)灌注，縮短患者住院時間。有研究表明，心肌損傷指標(biāo)NT-ProBNP是膿毒癥誘發(fā)心肌損傷患者死亡的重要預(yù)測因素[22]，本研究中，患者應(yīng)用左西孟旦后NT-ProBNP明顯降低，證明其對膿毒癥患者心肌保護(hù)作用顯著。但是在ICU住院費用、28 d死亡率方面，試驗組并無明顯優(yōu)勢，與Gordon等[20]及周小洋等[23]的研究結(jié)果一致，推測其原因可能為膿毒癥休克往往并發(fā)多臟器功能衰竭，病情復(fù)雜，影響患者死亡率的因素眾多以及樣本量少等。

為避免左西孟旦的常見不良反應(yīng)，如低血壓、心動過速或心律失常，強調(diào)對入組患者需按照膿毒癥指南進(jìn)行充分液體復(fù)蘇，同時在輸注左西孟旦過程中，采用持續(xù)靜脈泵入的方法給藥，最大程度降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，本研究未觀察到明顯不良反應(yīng)。為減少人為誤差，入組患者兩次超聲檢查為同一名醫(yī)生完成。但本研究仍存在一定不足，病例收集周期短，為單中心研究，樣本量少，可能對結(jié)果的論證力度不夠。

綜上，本研究提示左西孟旦可明顯改善膿毒癥誘導(dǎo)急性心力衰竭患者疾病危重度評分、心功能以及微循環(huán)灌注，縮短住院時間。在今后的研究中，尚需擴(kuò)大樣本量，觀察遠(yuǎn)期生存率，為臨床提供理論依據(jù)。