周愛民 鄧歆波 熊瓊瓊

【摘要】 目的：觀察調(diào)強適形放療（IMRT）治療局部晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的臨床療效及對左心室舒張功能的影響。方法：回顧性分析2017年4月-2019年2月醫(yī)院收治的Ⅲ期NSCLC患者80例的臨床資料。根據(jù)治療方式不同分為3D-CRT組（n=39）與IMRT組（n=41）。兩組均進行全身靜脈化療治療，在此基礎(chǔ)上，3D-CRT組接受三維適形放療（3D-CRT）同步化療，IMRT組接受IMRT同步化療。比較兩組臨床療效、放射性損傷情況、左心室舒張功能指標（E/A、EDT和LADI）、靶區(qū)劑量分布情況、血清腫瘤標志物水平（Cyfra21-1、TSGF及SCCA）。結(jié)果：兩組有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;IMRT組放射性肺炎和放射性食管炎發(fā)生率均低于3D-CRT組（P<0.05）;治療后，兩組E/A均低于治療前，EDT和LADI均高于治療前，但IMRT組E/A高于3D-CRT組，EDT和LADI均低于IMRT組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;IMRT組PTV平均劑量、CI值均高于3D-CRT組，HI值低于3D-CRT組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后，兩組Cyfra21-1、TSGF及SCCA表達水平均低于治療前，且IMRT組均低于3D-CRT組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：IMRT同步化療治療局部晚期NSCLC，有助于減輕并發(fā)癥，更好地保護周圍正常組織。

【關(guān)鍵詞】 肺癌 調(diào)強適形放療 左心室舒張功能

[Abstract] Objective： To observe clinical curative effect of intensity modulated radiation therapy （IMRT） on locally advanced non-small cell lung cancer （NSCLC） and its influences on left ventricular diastolic function （LVDF）. Method： The clinical data of 80 patients with stage Ⅲ NSCLC admitted to our hospital from April 2017 to February 2019 were analyzed retrospectively. According to the different treatment methods， they were divided into 3D-CRT group （n=39） and IMRT group （n=41）. Both groups received systemic intravenous chemotherapy， on this basis， 3D-CRT group received three-dimensional conformal radiotherapy （3D-CRT） simultaneous chemotherapy， IMRT group received IMRT simultaneous chemotherapy. The clinical efficacy， radiation injury， left ventricular diastolic function （E/A， EDT and LADI）， target dose distribution， serum tumor markers （Cyfra21-1， TSGF and SCCA） between the two groups were compared. Result： There was no significant difference in the effective rate between the two groups （P>0.05）. The incidence of radiation pneumonia and esophagitis in IMRT group were lower than that in 3D-CRT group （P<0.05）. After treatment， E/A in both groups were lower than those of before treatment， EDT and LADI were higher than those of before treatment， but E/A in IMRT group was higher than that in 3D-CRT group， and EDT and LADI were lower than those in IMRT group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The average dose and CI value of PTV in IMRT group were higher than those in 3D-CRT group， and the HI value was lower than that in 3D-CRT group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the expression levels of Cyfra21-1， TSGF and SCCA in both groups were lower than those of before treatment， and those in IMRT group were lower than those in 3D-CRT group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： IMRT simultaneous chemotherapy in treatment of locally advanced NSCLC can help reduce complications， and better protect surrounding normal tissues.

[Key words] Lung cancer Intensity modulated radiation therapy Left ventricular diastolic function

First-authors address： Peoples Hospital of Yichun City， Yichun 336000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.30.006

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占85%以上[1]。早期NSCLC隱匿性高，多數(shù)患者明確診斷時癌癥已進展至中晚期，無法手術(shù)治療[2-3]。三維適形放療（three-dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT）是治療局部中晚期NSCLC的重要手段，而高劑量應(yīng)用3D-CRT易引起周圍正常組織包括肺組織、食管及心臟等的放射性損傷[4-5]。相比3D-CRT，調(diào)強適形放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）在降低正常組織照射劑量的同時，提高了腫瘤靶區(qū)照射劑量，在前列腺癌、肺癌等解剖組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜的腫瘤放療中具有明顯的優(yōu)勢[6-7]。本研究通過觀察IMRT和傳統(tǒng)3D-CRT治療局部晚期NSCLC患者的臨床療效和并發(fā)癥，評估IMRT的有效性和安全性，旨在為局部晚期NSCLC患者選擇合適的放療方案提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年4月-2019年2月醫(yī)院收治的Ⅲ期NSCLC患者80例的臨床資料。納入標準：經(jīng)臨床體征、影像學(xué)檢查和病理活檢確診為NSCLC;根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟（UICC）病理分期為Ⅲ期;均為首次接受治療且符合放、化療指征。排除標準：合并遠處轉(zhuǎn)移者;哺乳期或孕期女性;器質(zhì)性心臟病患者;既往有食管炎或慢性支氣管炎者。根據(jù)治療方式不同分為3D-CRT組（n=39）與IMRT組（n=41）。本研究已經(jīng)院倫理委員會審核批準。

1.2 方法 兩組均進行全身靜脈化療治療（培美曲塞+順鉑）：第1天靜脈滴注培美曲塞（生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，批準文號：國藥準字H20093996）500 mg/m2，第1～3天靜脈滴注順鉑（生產(chǎn)廠家：山東羅欣藥業(yè)集團股份有限公司，批準文號：國藥準字H20046375）75 mg/m2，3周為1個周期，共4個周期。在靜脈化療基礎(chǔ)上，IMRT組接受IMRT（應(yīng)用Varian Trilogy直線加速器）同步化療：取仰臥位，采用西門子Emotion16螺旋CT定位，上傳胸部CT圖像至TPS工作站，標記腫瘤、陽性淋巴結(jié)及周圍組織器官，確定放療靶區(qū)，計劃靶區(qū)（PTV）劑量60 Gy/30次，5次/周;3D-CRT組接受3D-CRT（應(yīng)用Varian Clinac 23EX直線加速器）同步化療：放療體位以及靶區(qū)勾畫同IMRT組，PTV劑量60 Gy/30次，5次/周。

1.3 觀察指標及評價標準 （1）比較兩組臨床療效。判定標準參照RECIST標準，①完全緩解：目標病灶消失，未見新發(fā)病灶，腫瘤標志物含量正常，持續(xù)時間長于4周;②部分緩解：目標病灶最大徑之和減少30%以上，持續(xù)時間長于4周;③穩(wěn)定：目標病灶最大徑之和減少20%以下;④病情進展：出現(xiàn)新發(fā)病灶[8]。有效=完全緩解+部分緩解。（2）比較兩組放射性損傷情況，包括放射性肺炎、放射性食管炎，參照全美放射治療協(xié)作組（RTOG）分級標準，放射性肺炎：1級為輕度干咳或勞累時呼吸困難;2級為持續(xù)咳嗽需麻醉性止咳藥;3級為重度咳嗽，對麻醉性止咳藥無效。放射性食管炎：1級為輕度吞咽困難或吞咽痛，需表面麻醉劑或麻醉類止痛藥，可進軟食;2級為中度吞咽困難或吞咽痛，需麻醉類止痛藥，只能進半流質(zhì)或流質(zhì);3級為重度吞咽困難或吞咽痛，伴體重下降15%，需行胃造瘺或靜脈高營養(yǎng)[9]。（3）比較兩組治療前后左心室舒張功能指標，包括左室舒張早期流速峰值（E）與晚期流速峰值（A）比值（E/A），E峰減速時間（EDT）和左房內(nèi)徑指數(shù)（LADI）。（4）比較兩組靶區(qū)劑量分布情況，包括平均劑量、靶區(qū)劑量均勻性指數(shù)（HI）、靶區(qū)適形度指數(shù)（CI）。（5）比較兩組治療前后血清腫瘤標志物水平，包括細胞角蛋白19片段抗原21-1（Cyfra21-1）、鱗狀細胞癌抗原（SCCA）、腫瘤特異性生長因子（TSGF）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。所有檢驗均為雙側(cè)檢驗，檢驗水平α=0.05。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 3D-CRT組女18例，男21例;年齡45～72歲，平均（59.62±9.26）歲;腺癌15例，鱗癌24例;Ⅲa期16例，Ⅲb期23例。IMRT組女18例，男23例;年齡44～73歲，平均（58.70±8.91）歲;腺癌16例，鱗癌25例;Ⅲa期17例，Ⅲb期24例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 兩組有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.150，P=0.698），見表1。

2.3 兩組放射性損傷發(fā)生情況比較 IMRT組放射性肺炎和放射性食管炎發(fā)生率均低于3D-CRT組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=5.236、4.586，P=0.022、0.032），見表2。

2.4 兩組治療前后左心室舒張功能指標比較 治療前，兩組E/A、EDT和LADI比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組E/A均低于治療前，EDT和LADI均高于治療前，但IMRT組E/A高于3D-CRT組，EDT和LADI均低于3D-CRT組組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組靶區(qū)劑量分布比較 IMRT組PTV平均劑量、CI值均高于3D-CRT組，HI值低于3D-CRT組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表4。

2.6 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平比較 治療前，兩組Cyfra21-1、TSGF及SCCA表達水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組Cyfra21-1、TSGF及SCCA表達水平均低于治療前，且IMRT組均低于3D-CRT組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

3 討論

對于局部晚期NSCLC，放化療綜合療法是不適宜手術(shù)治療患者的標準治療方案[10-11]。盡管放療在控制癌細胞擴散和轉(zhuǎn)移方面具有良好的效果，但放療不可避免的會對機體正常組織器官造成損傷，影響患者預(yù)后[12-13]。因此在不影響治療效果的情況下，有效降低放療毒副作用的策略是治療首選。3D-CRT方案是目前臨床治療局部晚期NSCLC的常用放療方案，準確率高，能有效縮小病灶，其缺點在于易對患者正常組織器官造成放射性損傷[14-15]。IMRT是近年來新發(fā)展起來的放療方法，能通過提高對腫瘤靶區(qū)的適形度，優(yōu)化靶區(qū)劑量，具有高度的精確性，同時減少了鄰近正常組織受照射劑量，有助于減輕毒副作用[16-17]。張光林等[18]使用IMRT聯(lián)合培美曲塞和順鉑化療治療局部晚期NSCLC患者具有較好的近期療效，治療期間不良反應(yīng)輕，患者均可耐受。勝照杰等[19]對IMRT與3D-CRT分別同步化療治療晚期NSCLC進行了對比研究，結(jié)果顯示兩者治療有效率無明顯差異，但接受IMRT方案的患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低。本研究結(jié)果顯示，IMRT組放射性肺炎和放射性食管炎發(fā)生率均低于3D-CRT組（P<0.05），表明IMRT同步化療方案具有更低的毒副作用。這可能由于IMRT技術(shù)將放療機與高分辨成像設(shè)備結(jié)合，能精準確定腫瘤靶區(qū)和敏感組織的位置與運動，從而實現(xiàn)對腫瘤靶區(qū)的精準打擊[20-21];兩組有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），與文獻[19]報道一致;IMRT組PTV平均劑量、CI值均高于3D-CRT組，HI值低于3D-CRT組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），提示IMRT組放射線在腫瘤靶區(qū)內(nèi)劑量分布更優(yōu)。

放射性心臟損傷是胸部腫瘤放療的嚴重不良反應(yīng)，患者可表現(xiàn)多種形式的心臟損害[22]。研究發(fā)現(xiàn)，胸部腫瘤放療后患者較多出現(xiàn)心臟舒張功能不全，其機制可能為放療引起心肌細胞受損并誘發(fā)心肌成纖維細胞合成細胞外基質(zhì)蛋白增加，心肌細胞間隙沉積的基質(zhì)蛋白可導(dǎo)致心肌纖維化和心肌彈性性能改變，最后導(dǎo)致心室壁順應(yīng)性下降和左室舒張松弛障礙，體現(xiàn)在超聲心動圖中，患者二尖瓣血流頻譜E峰下降，EDT延長及左房內(nèi)徑指數(shù)增大[23-24]。正常情況下舒張早期左室血流充盈的E波較大，E/A值>1，當心肌松弛性異常時，左室舒張早期血流充盈速度減慢，時間延遲，而舒張末期血流充盈速度則因左房收縮代償增加而加快，因而E/A異常降低。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組E/A均低于治療前，EDT和LADI均高于治療前，但IMRT組E/A高于3D-CRT組，EDT和LADI均低于IMRT組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。提示，兩組放療后左心室舒張功能均出現(xiàn)損傷，但3D-CRT組損傷更嚴重，IMRT方案對心臟毒副作用低于3D-CRT。

研究發(fā)現(xiàn)，血清腫瘤標志物可作為評價同步放化療治療局部晚期NSCLC療效的指標[25]，筆者在研究中分析了治療前后兩組血清Cyfra21-1、TSGF及SCCA表達水平，結(jié)果顯示，治療后，兩組Cyfra21-1、TSGF及SCCA表達水平均低于治療前，且IMRT組均低于3D-CRT組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。這可能與IMRT組靶區(qū)平均劑量更高，靶區(qū)適形度更好，對腫瘤抑制作用更強有關(guān)，體現(xiàn)在血清腫瘤標志物水平更低，與吳丹等[22]研究結(jié)果相似。

綜上所述，IMRT同步化療治療局部晚期NSCLC，能有效提高靶區(qū)劑量分布，在提高靶區(qū)適形度同時降低對周圍正常組織器官的毒副作用，具有較好的應(yīng)用價值。

參考文獻

[1] Chen Z，F(xiàn)illmore C M，Hammerman P S，et al.Non-small-cell lung cancers：a heterogeneous set of diseases[J].Nat Rev Cancer，2014，14（8）：535-546.

[2]宋勇，楊雯.2014年晚期非小細胞肺癌內(nèi)科治療進展[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2015，40（1）：10-15.

[3]石遠凱，孫燕，于金明，等.中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識（2016年版）[J].中國肺癌雜志，2016，19（1）：1-15.

[4]陳飛，胡靜，龔筱欽，等.非均整器模式下早期非小細胞肺癌3種放療技術(shù)劑量學(xué)研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2018，28（18）：93-97.

[5] Sakaguchi M，Maebayashi T，Aizawa T，et al.Patient outcomes of monotherapy with hypofractionated three-dimensional conformal radiation therapy for stage T2 or T3 non-small cell lung cancer：a retrospective study[J].Radiat Oncol，2016，11：3.

[6]張堯天，溫鳳云，于子涵，等.三維適形放療與調(diào)強放療對局部晚期非小細胞肺癌患者療效及血清血管內(nèi)皮生長因子、外周血免疫因子的影響[J].癌癥進展，2019，17（3）：301-304，314.

[7] Dolezel M，Odrazka K，Zouhar M，et al.EP-1322：Comparing morbidity and cancer control after 3D-CRT and IMRT for prostate cancer[J].Radiotherapy & Oncology，2014，111（1）：S95-S96.

[8] Levine Z H，Pintar A L，Hagedorn J G，et al.Uncertainties in RECIST as a measure of volume for lung nodules and liver tumors[J].Med Phys，2012，39（5）：2628-2637.

[9] Cox J D，Stetz J A，Pajak T F.Toxicity Criteria of the Radiation Therapy Oncology Group（RTOG） and the European Organization for Research and Treatment of Cancer（EORTC）[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，1995，31（5）：1341-1346.

[10]袁夢，韓琤波，馬潔韜，等.不可手術(shù)局部晚期非小細胞肺癌放化療安全性及療效分析[J].中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2017，46（12）：1124-1128.

[11]劉桂紅，劉毅，朱蓓，等.局部晚期非小細胞肺癌同步放化療聯(lián)合鞏固化療Meta分析[J].中華腫瘤防治雜志，2018，25（5）：370-374.

[12]趙靜，張曉彤，胡克，等.紫杉醇聯(lián)合卡鉑三周方案同步胸部放療治療不宜手術(shù)的局部晚期非小細胞肺癌療效和安全性研究：一項來自單中心的回顧性研究[J].中國肺癌雜志，2016，19（11）：731-737.

[13]張濤，周宗玫，肖澤芬，等.局部晚期非小細胞肺癌VMAT初步療效和不良反應(yīng)分析[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志，2018，27（8）：729-733.

[14] Colomer M，Nú?ez M，F(xiàn)rontera G，et al.EP-1368：Lung cancer 3D-CRT：Evaluation of V5 constraint compliance and incidence of radiation pneumonitis[J].Radiotherapy and Oncology，2018，127：S746-S747.

[15] Hu X，He W，Wen S，et al.Is IMRT Superior or Inferior to 3DCRT in Radiotherapy for NSCLC？ A Meta-Analysis[J].PLoS One，2016，11（4）：e0151988.

[16] Askoxylakis V，Hegenbarth P，Timke C，et al.Intensity modulated radiation therapy（IMRT） for sinonasal tumors：a single center long-term clinical analysis[J].Radiat Oncol，2016，11：17.

[17] He J，Huang Y，Chen Y，et al.Feasibility and efficacy of helical intensity-modulated radiotherapy for stage Ⅲ non-small cell lung cancer in comparison with conventionally fractionated 3D-CRT[J].J Thorac Dis，2016，8（5）：862-871.

[18]張光林，王旭東，蔣慧，等.調(diào)強放療聯(lián)合PC化療方案治療局部晚期肺腺癌的效果觀察[J].山東醫(yī)藥，2014，54（28）：65-67.

[19]勝照杰，孫靜.三維適形調(diào)強放療與三維適形放療同步化療對Ⅲ期非小細胞肺癌的療效比較[J].實用癌癥雜志，2016，31（7）：1133-1136.

[20]王靜波，姜威，吉喆，等.放療技術(shù)進展可改善局部晚期非小細胞肺癌患者的預(yù)后[J].中華腫瘤雜志，2016，38（8）：607-614.

[21]范嘉偉，王佳舟，胡偉剛.調(diào)強放射治療自動計劃技術(shù)的研究進展[J].中國癌癥雜志，2018，28（6）：435-438.

[22]吳丹，黃勇.Ⅲb期NSCLC同步放化療前后血清腫瘤標志物的水平變化與療效評估[J].臨床肺科雜志，2017，22（2）：237-241.

[23]姚世發(fā)，江翠華，湯燕芳，等.組織多普勒成像測量E/Ea評價胸部放療對患者左心室功能影響的價值[J].山東醫(yī)藥，2015，55（41）：36-38.

[24] Cuomo J R，Sharma G K，Conger P D，et al.Novel concepts in radiation-induced cardiovascular disease[J].World J Cardiol，2016，8（9）：504-519.

[25]宋曉，蔡振旭，杜煒，等.血清腫瘤標志物在非小細胞肺癌放化療后療效評估和預(yù)后判斷中的價值[J].中國醫(yī)藥，2016，11（5）：664-666.

（收稿日期：2019-08-05） （本文編輯：董悅）