張?zhí)N超，尹世強，賈英杰，張瑤瑤，秦 磊

（1．天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科，天津 300193；2．國藥控股天津有限公司，天津 300004；3．天津中醫(yī)藥大學，天津 301617）

乳腺癌是全球女性發(fā)病率第一的癌癥，占女性年新增癌癥患者的20%，據世界衛(wèi)生組織國際癌癥中心發(fā)布估計，2012年全球女性乳腺癌新診斷病例約170萬，死亡52．2萬例[1]。根據美國國立綜合癌癥網絡(NCCN）指南，激素受體陽性的乳腺癌患者，應給予內分泌治療，通過抑制機體雌激素的分泌而降低乳腺癌患者復發(fā)和轉移[2]。然而，服用內分泌治療藥物的患者會出現相關毒副反應。部分患者在接受內分泌治療時，因體內雌激素減少影響女性內分泌環(huán)境，出現一系列身體及精神心理的癥狀，如血管舒縮功能不穩(wěn)定及神經精神癥狀(包括面部潮紅、烘熱汗出、煩躁易怒、眩暈耳鳴、心悸失眠等），心血管系統(tǒng)疾病(血脂代謝異常、動脈硬化、冠心病等）、骨質疏松、泌尿生殖功能異常(尿頻尿急，子宮內膜增厚，陰道干燥等），發(fā)生率達50%～60%，其中潮熱汗出發(fā)生率高達20%[3]。內分泌治療階段所產生的類更年期綜合征可歸結為中醫(yī)范疇“郁證”“百合病”“臟躁”“經斷前后諸證”，會出現潮熱汗出、煩躁易怒、胸悶心悸、脅肋部脹痛、食少納呆、失眠多夢、頭暈耳鳴、月經失調，關節(jié)疼痛、肌肉酸痛等。中醫(yī)藥對于乳腺癌內分泌治療相關副反應的治療有獨特的優(yōu)勢，筆者從三焦角度就中醫(yī)對乳腺癌內分泌治療所致副反應的病因病機、中醫(yī)辨證分型，中醫(yī)藥治療思路進行論述。

1 從上焦補益心肺，調和營衛(wèi)治療類更年期綜合征

雌激素對心血管具有保護作用，因此抗雌激素的內分泌治療增加了患者發(fā)生心律失常、高血壓病等心血管疾病及面部潮紅，烘熱汗出，煩躁易怒，心悸失眠等神經精神癥狀。中醫(yī)認為，心主血脈，肺主氣，司呼吸，衛(wèi)外固表，“精神內守，病安從來”，婦女多處于“陽常有余，陰常不足”的狀態(tài)，放化療及內分泌治療，耗傷氣陰，終致氣陰兩虧，陰虛內熱，其癥狀表現為胸悶心悸、潮熱汗出、失眠多夢等，治則多為益氣養(yǎng)血，調和營衛(wèi)?！瓣幵趦?，陽之守也，陽在外，陰之使也”，汗為心之液，汗證為陰陽失調，營衛(wèi)不和，致汗液外泄失常，陰不斂陽，出現潮熱癥，陰陽交泰，營衛(wèi)調和，汗證自除。心主血、藏神、心以血為本，以氣為用，神志為其表現，藥毒耗傷心陽，神失所主，不能安神，故出現心慌心悸、失眠癥。

樓麗華[4]認為乳腺癌圍絕經期綜合征，中醫(yī)病因病機為心腎陰虛、陰陽失調導致腠理不固，津液外泄，治則為滋陰補腎，調和陰陽，方選天王補心丹合桂枝加龍骨牡蠣湯。王笑民[5]認為圍絕經期綜合征，根本病機為心腎不交，腎氣虧虛，患者歷經手術、化療，加之服用三苯氧胺，耗傷腎陰，腎水不足，陰虛火旺，故出現潮熱汗出、五心煩熱、口干口苦等癥狀，方用知柏地黃丸加減。黃挺[6]認為心火不能下降于腎而獨亢，腎水不能上濟于心而凝聚，“心腎不交”，導致失眠多夢、心悸怔忡、煩躁易怒、眩暈耳鳴、潮熱盜汗等類更年期綜合征。張靜[7]認為乳腺癌內分泌治療后產生的不良反應主要是由于腎精腎氣漸衰，沖任虛損，陰陽失衡所致。王祥麟[8]認為乳腺癌抗雌激素類藥物治療后，腎中陰精虛衰，腎水不能上濟心火，心腎不交，則心火亢盛，治療宜滋補肝腎、平肝潛陽，機體陰陽平衡，則諸癥漸平。

武文忠[9]采用甘麥大棗湯聯合天王補心丹治療乳腺癌類圍絕經期綜合征患者觀察組36例，對照組36例，治療2個月后，癥狀積分降低，觀察組（10.8±4.7）分，對照組（35.6±5.1）分；雌二醇（E2）水平升高，觀察組（46.8±12.1）pg/mL，對照組（28.5±10.3）pg/mL；卵泡刺激素（F SH）水平降低，觀察組（36.8±13.1）U/L，對照組（42.1±14.2）U/L，差異有統(tǒng)計學意義，提示甘麥大棗湯聯合天王補心丹可有效改善乳腺癌圍絕經期綜合征及激素水平。蔡琳琳等[10]認為乳腺癌內分泌治療中所表現出來的癥狀多為營衛(wèi)不和，少陽不展之證，采用柴桂龍牡湯治療乳腺癌內分泌治療不良反應50例患者，治療組給予柴桂龍牡湯中藥顆粒，對照組予安慰劑，用藥30 d后，結果發(fā)現柴桂龍牡湯可明顯緩解五心發(fā)熱、盜汗自汗、骨關節(jié)疼痛癥狀。李萍萍[11]認為他莫昔芬治療中失眠多屬肝郁氣滯，陰虛血熱證，治療運用舒肝涼血方，治療3周后，治療組73.7%的患者睡眠情況得到改善。葉蓓等[12]運用疏肝寧心調陰陽方觀察三苯氧胺出現圍絕經期綜合征70例，治療6個月后，結果顯示此方可改善激素功能消失產生的一系列神經、精神及心血管癥狀，如煩躁、焦慮、潮熱、心悸、胸悶、失眠等癥狀。孫紅等[13]觀察舒肝涼血方對服用三苯氧胺乳腺癌患者潮熱的改善情況，治療組37例，予以中藥舒肝涼血方，對照組36例給予安慰劑治療，連續(xù)治療21 d后評價，發(fā)現中藥舒肝涼血方可減輕患者潮熱癥狀并改善睡眠情況。

2 從中焦疏肝健脾，合胃消導治療藥物性脂肪肝

雌激素可以促進脂蛋白的分解，內分泌藥物治療后，抑制乳腺癌患者對脂蛋白的分解，導致脂肪在肝細胞內大量堆積而誘發(fā)脂肪肝，多數在2 a內被發(fā)現，停藥后會持續(xù)約4 a，使用三苯氧胺后脂肪肝的發(fā)生率為46.7%～66%，臨床表現為肝功能異常，脂代謝紊亂[14]。中醫(yī)屬于“脅痛”“積聚”，肝藏血，主疏泄，婦人以血為本，以肝為先。脾主健運，為后天之本，氣血生化之源。“憂怒抑郁，朝夕積累，脾氣消阻，肝氣積逆”，藥毒損傷脾胃，運化失司，肝失調達，疏泄不通，其癥狀表現為情緒抑郁或易怒，脅肋部脹滿或疼痛，肌肉酸痛，日久損傷脾胃，水谷不化，失于健運，則出現食欲不振，噯氣或嘆息，大便黏膩不爽或溏，治則為疏肝健脾，合胃消導。蔣士卿[15]認為女子以肝為先天，日久肝氣郁結，疏泄失職，影響脾胃升降，或服用藥毒損傷脾胃，脾虛失運，痰濁內生，為發(fā)病的重要條件。袁媛[16]等察乳腺癌內分泌治療65例患者，其中三苯氧胺脂肪肝發(fā)生率為46.3%和33.3%，無統(tǒng)計學意義，并針對脂肪肝患者進行中醫(yī)證候分析，分為肝郁氣滯證、脾虛濕盛證、正氣虧虛證和痰瘀互結證，其中正氣虧虛證型患者居多，占68%，具有統(tǒng)計學意義。卞衛(wèi)和[17]將口服他莫昔芬出現的不良反應病機特點歸納為“陰陽失調”，自擬調理陰陽疏肝寧心方，方中運用柔肝利膽之金錢草、虎杖，使肝膽疏泄正常，防治他莫昔芬引起的肝功能損傷。

沈婕等[18]對55例口服三苯氧胺的乳腺癌患者進行觀察，治療組在三苯氧胺治療的基礎上口服用疏肝理氣方，連續(xù)12個月，分別在治療前、治療后6個月和治療后12個月進行觀察，分別檢測肝功能、血脂及肝臟B超變化，結果發(fā)現治療后12個月，治療組脂肪肝發(fā)生率為28.6%，對照組為70.4%，有統(tǒng)計學差異意義，疏肝理氣方具有改善肝功能、總膽固醇及三酰甘油的作用。袁媛等[19]采用補中益氣湯聯合多烯磷脂膽堿治療乳腺癌內分泌治療導致脂肪肝患者，共納入60例，觀察2個月，結果證實補中益氣湯對乳腺癌內分泌治療后導致脂肪肝有較好臨床療效。黃梅等[20]對口服三苯氧胺的乳腺癌60例患者進行觀察，治療組在對照組治療的基礎上加用三七片治療，共12個月，分別每3個月進行觀察脂肪發(fā)生及程度，肝功能指標，結果發(fā)現隨著三苯氧胺治療時間的延長，脂肪肝發(fā)生例數，程度及肝功能指標升高，三七片能夠有效地保護肝功能，降低脂肪肝發(fā)生率及程度。

3 從下焦活血通絡，調理沖任治療骨關節(jié)及子宮內膜病變

乳腺癌內分泌治療是選擇性雌激素受體調節(jié)劑，在乳腺組織中發(fā)揮拮抗雌激素的作用，在子宮內膜、骨關節(jié)中則產生類雌激素樣作用，成骨細胞的活性降低，破骨細胞的重吸收增強，長期使用導致骨量減少，骨密度降低，出現骨質疏松，肌肉酸痛，骨關節(jié)癥狀，甚至骨折，乳腺癌患者芳香化酶抑制劑治療后骨量減少的發(fā)生率為每年2.5%[21]。對于子宮內膜會引起增厚，甚至癌變，服用三苯氧胺10 a的治療組和5 a的治療組子宮內膜癌發(fā)生率為3．1%和 1．6%[22]。

骨質疏松，骨關節(jié)癥狀屬于中醫(yī)“骨痹”“骨痿”等病范疇。中醫(yī)學認為女性生殖內分泌的調節(jié)主要是通過腎-天癸-沖任-胞宮軸進行。腎主骨生髓，乳腺癌術后氣血虧虛，經脈失于濡養(yǎng)，腎虛則骨髓不充，骨失所養(yǎng)，加之芳香化酶抑制劑等藥毒，筋脈肌肉弛縱，不能束骨而利關節(jié)，因而出現骨質疏松、骨關節(jié)疼痛的癥狀。此為“不榮則痛”；根據舌紫暗、脈弦或沉弦，關節(jié)疼痛，雙手腫脹，辨為瘀毒阻絡，此為“不通則痛”。其癥狀表現為關節(jié)疼痛、肌肉酸痛，頭暈耳鳴、月經失調，治則為調理沖任，活血通絡。

子宮內膜病變，根據其臨床表現可歸為“崩漏”“經斷復來”等范疇。肝腎陰虛，沖任不固，氣滯血瘀，停留于子宮，血液不循常道而出血，治療子宮病變應遵循“堅者消之，結者散之，虛則布之，郁則調之”。

姚暄等[23]研究了補骨脂、淫羊藿和骨碎補3種補腎中藥對雌性SD大鼠乳腺癌骨轉移模型骨痛和骨質破壞的影響，將48只大鼠隨機分為6組，即假手術組、模型對照組、淫羊藿組、補骨脂組、骨碎補組和唑來膦酸組，給藥20 d，結果顯示，3種補腎壯骨中藥均可使大鼠50%縮足閾提高（P＜0．05或P＜0．01），補骨脂可使雙足負重差異減?。≒＜0．01），淫羊藿可使骨礦物質含量和骨密度升高（P＜0．05和P＜0．01）。因此，3藥均可減輕癌性骨痛和骨質破壞作用。李元青等[24]運用舒肝健骨方對應用芳香化酶抑制劑內分泌治療后出現骨量減少的絕經后乳腺癌患者骨密度和血清骨代謝生化標志物的影響，采用隨機數字表法將38例AIs內分泌治療的絕經后乳腺癌患者分為治療組和對照組，對照組給予鈣爾奇D片，治療組在對照組的基礎上口服舒肝健骨方，連續(xù)服藥6個月，結果發(fā)現舒肝健骨方可使腰椎及股骨頸骨密度明顯升高，血清骨鈣素、骨堿性磷酸酶水平降低，Ⅱ型膠原C端肽水平、血清抗酒石酸酸性磷酸酶水平升高。朱巧俐等[25]采用仙靈骨葆膠囊觀察乳腺癌術后內分泌治療所致的骨質疏松患者92例，觀察組46例給予仙靈骨葆膠囊聯合碳酸鈣片，對照組給予碳酸鈣片，連續(xù)給藥24周，結果顯示：兩組腰椎和髂骨骨密度增加,I型膠原蛋白c末端交聯端肽降低,I型原骨膠原蛋白N-端肽降低,骨鈣素增加而堿性磷酸酶降低（均P＜0．05），且兩組均存在統(tǒng)計學差異（P＜0．05），提示仙靈骨葆膠囊聯合鈣劑可有效改善乳腺癌內分泌治療所致骨質疏松和骨代謝障礙。楊宇飛教授[26]認為治療乳腺癌內分泌相關毒副反應癥狀，與肝腎陰虛證相符，治療以滋補肝腎，清熱除煩法，多用六味地黃丸加減，對于子宮內膜增厚者，配合活血消癥、軟堅散結之三棱、莪術等。郭鵬等[27]在口服他莫昔芬的基礎上配合涼血疏肝方，觀察50例乳腺癌患者子宮內膜增厚的情況，結果發(fā)現試驗組治療后（7．16±1．63）mm，對照組治療后（8．66±1．75）mm，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0．05），表明涼血疏肝方可有效改善他莫昔芬所致子宮內膜增生程度。吳國強等[28]運用疏肝理氣填精方治療乳腺癌術后內分泌治療的不良反應，治療組31例，對照組31例，觀察2個月后，結果發(fā)現子宮內膜厚度治療組為（5．33±0．43）mm，對照組為（7．91±0．40）mm，三酰甘油治療組為（1．95±0．47）mmol/L，對照組為（2．43±0．68）mmol/L，具有統(tǒng)計學意義。

總之，乳腺癌是威脅婦女健康的重大疾病，內分泌治療需要長期服用，其所引起的相關毒副反應嚴重影響患者生活質量，甚至減量或終止治療[29-30]。目前對于乳腺癌內分泌治療的毒副反應具有多樣性，且證候因人而異，治療方法多種多樣。主要存在以下問題：1）中醫(yī)治療方法也沒有形成規(guī)范或指南，仍需進一步統(tǒng)一。2）中醫(yī)藥治療的臨床文章鮮有設計嚴謹的系統(tǒng)隨機對照試驗，難以明確中醫(yī)藥的臨床效果。3）內分泌治療是對乳腺癌雌激素受體陽性的患者的治療手段，含有植物雌激素作用的中藥是否具有潛在影響，長期服用中藥的肝腎毒性，值得中醫(yī)學者關注。

筆者將乳腺癌內分泌治療的毒副反應，分門歸類，“上、中、下”三焦新的角度論治，從上焦補益心肺，調和營衛(wèi)；中焦疏肝健脾，合胃消導；下焦活血通絡，調理沖任，來治療內分泌治療相關毒副反應。以改善患者臨床癥狀，希望能達到更合理的指導臨床用藥，為乳腺癌內分泌治療的患者帶來福祉。