唐熠達(dá)，陳靜

作者單位： 100037 北京市，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院 心血管疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 心內(nèi)科

既往Meta分析顯示，對(duì)于非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征（NSTE-ACS）患者，在死亡或心肌梗死的復(fù)合終點(diǎn)方面，常規(guī)侵入治療策略比保守治療策略更有益[1-3]；然而侵入性治療的最佳時(shí)機(jī)尚不清楚。2009年Mehta等[4]在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）介入治療時(shí)機(jī)研究（TIMACS研究）是探索侵入治療時(shí)機(jī)的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究，具有重大意義?；诖搜芯拷Y(jié)果，2014年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)及2015年歐洲心臟病學(xué)會(huì)NSTE-ACS管理指南均推薦對(duì)中、高危NSTE-ACS患者行侵入性治療，但治療時(shí)機(jī)取決于患者疾病的危險(xiǎn)程度[4-5]。2017年發(fā)表在《柳葉刀》雜志的一項(xiàng)Meta分析表明，對(duì)于整體NSTEACS人群，早期侵入治療并不能降低總死亡率[6]。指南建議對(duì)極高危NSTE-ACS患者（血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或心原性休克；危及生命的心律失?；蛐呐K驟停）選擇緊急侵入治療策略（＜2小時(shí)）（Ⅰ，C）；建議對(duì)具有至少1條高危標(biāo)準(zhǔn)患者（肌鈣蛋白升高，心電圖缺血性動(dòng)態(tài)改變或者GRACE評(píng)分＞140分）選擇早期侵入治療策略（＜24小時(shí)）（Ⅰ，A）；對(duì)具有至少1條中危標(biāo)準(zhǔn)的患者[糖尿??；腎功能不全：估算腎小球?yàn)V過(guò)率＜60 ml/（min·1.73m2）；左心室射血分?jǐn)?shù) （LVEF） ＜ 40% 或慢性心力衰竭；早期心肌梗死后心絞痛；近期行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）；有冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)史；109分 ＜ GRACE 評(píng)分＜ 140分或非侵入性檢查時(shí)復(fù)發(fā)心絞痛或缺血]選擇延期侵入治療策略 （24～72小時(shí)）（Ⅰ，A）；對(duì)低?；颊呓ㄗh在決定有創(chuàng)評(píng)估之前先行無(wú)創(chuàng)檢查 （首選影像學(xué)檢查）以尋找缺血證據(jù)（Ⅰ，A）[7]。TIMACS研究6個(gè)月的主要研究終點(diǎn)（死亡、心肌梗死或卒中）在早期侵入治療組（＜24小時(shí)，平均14小時(shí)）及延遲侵入治療組（＞36小時(shí)，平均50小時(shí)）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但亞組分析表明高?；颊撸℅RACE評(píng)分＞140分）早期侵入治療組明顯獲益[4]。該研究早期侵入治療組平均時(shí)間為14小時(shí)，較以往其他研究早期侵入治療組中位治療時(shí)間長(zhǎng)，不能證明更早期侵入治療能否帶來(lái)主要研究終點(diǎn)獲益。VERDICT研究為旨在研究更早期侵入治療（＜12小時(shí)）能否獲益的大規(guī)膜、多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床研究，其研究結(jié)果為后續(xù)NSTE-ACS管理指南如何推薦侵入治療時(shí)機(jī)提供了重要依據(jù)[8]。

1 VERDICT研究

1.1 入選及排除標(biāo)準(zhǔn)

主要入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲。（2）臨床懷疑ACS并且至少符合以下條件中1條：①心電圖提示新發(fā)心肌缺血（新發(fā)兩個(gè)相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段水平或下斜型壓低≥0.05 mV或者在R波為主或R/S＞1的兩相鄰導(dǎo)聯(lián)中T波倒置＞0.1 mV）；②肌鈣蛋白升高。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1） 妊娠女性。（2）患者無(wú)法理解試驗(yàn)信息。（3）患者有急診冠狀動(dòng)脈造影指征（極高危NSTE-ACS患者：充分藥物治療持續(xù)存在心肌缺血，血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或者出現(xiàn)危及生命心律失常，急性心力衰竭，機(jī)械并發(fā)癥，心臟驟停）。（4） 預(yù)期生存期＜1年。（5） 不能耐受抗血小板治療、肝素治療、X線照射。

1.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

2010年11月至2016年6月，哥本哈根9家醫(yī)院總共有2 147例患者符合入組條件并同意入組試驗(yàn)。受試者按1：1比例被隨機(jī)分為早期侵入治療組（＜12小時(shí)，n=1 075）和延遲侵入治療組（48～72小時(shí)，n=1 072）。研究鼓勵(lì)完全血運(yùn)重建，但不是強(qiáng)制的。如果冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果提示冠狀動(dòng)脈病變不適合侵入治療，需評(píng)估冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)指征并在1～2周內(nèi)完成冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)。主要終點(diǎn)為復(fù)合終點(diǎn)（全因死亡，非致死心肌梗死，再發(fā)心肌缺血住院或者心力衰竭住院）。次要終點(diǎn)：（1）住院期間侵入性治療并發(fā)癥[侵入性治療相關(guān)死亡，出血（BARC定義）[9]，非致死性心肌梗死，卒中或再發(fā)心肌缺血]。（2）隨機(jī)后任何時(shí)間發(fā)生以下任何事件：死亡，非致死性心肌梗死，再發(fā)心肌缺血，再次血運(yùn)重建或心力衰竭住院。

1.3 VERDICT研究的結(jié)果

兩組患者中位隨訪時(shí)間為4.3（四分位距：4.1～4.4）年。早期侵入治療組和延遲侵入治療組兩組患者間主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（27.5% vs 29.5%，HR=0.92，95%CI：0.78～1.08，P=0.290）。對(duì)GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分＞140分患者進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)早期侵入治療組較延遲侵入治療組改善了主要終點(diǎn)結(jié)局（HR= 0.81，95%CI： 0.67～1.01，P=0.023）。兩組次要終點(diǎn)在患者住院期間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在隨訪過(guò)程中發(fā)現(xiàn)早期侵入治療組較延遲侵入治療組明顯降低了非致死性心肌梗死發(fā)生率（8.4% vs 11.2%，HR=0.73，95%CI ：0.56～0.96，P=0.025）。

2 VERDICT研究的臨床意義

以往有關(guān)NSTE-ACS患者行侵入性治療時(shí)機(jī)的研究，往往受限于小樣本，僅為亞組分析、Meta分析及非嚴(yán)格隨機(jī)對(duì)照等。VERDICT研究早期侵入治療組中位治療時(shí)間為4.7小時(shí)，較TIMACS研究早期侵入治療組中位治療時(shí)間為14小時(shí)明顯提前，在中位隨訪時(shí)間為4.3年的長(zhǎng)期隨訪中，未能證明更早期侵入治療能帶來(lái)長(zhǎng)期的主要終點(diǎn)獲益，這與既往研究及現(xiàn)有指南推薦相一致，不過(guò)本研究也同樣證明了在GRACE評(píng)分＞140分的高危NSTE-ACS亞組患者中，早期侵入治療能帶來(lái)明顯的主要及次要終點(diǎn)獲益，同時(shí)證明了更早期侵入治療（＜12小時(shí)）在高危NSTE-ACS患者人群中的安全性。