徐 婷， 龔家瑜， 宋 暉

(東華大學(xué) 計(jì)算機(jī)科學(xué)與技術(shù)學(xué)院， 上海 201620)

0 引 言

在醫(yī)藥行業(yè)中，研究一種新的藥物所耗費(fèi)的周期長、投資大、風(fēng)險高，但成功率卻一直偏低?，F(xiàn)如今，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)飛速發(fā)展，藥物重定位被認(rèn)為是藥物研發(fā)策略中風(fēng)險和效益比最好的策略之一。研究表明，導(dǎo)致相同類似藥理作用的分子一般在同一個生物模塊內(nèi)，如蛋白質(zhì)復(fù)合體[1]、代謝通路[2]和蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)[3]。因此，可以利用這種模塊性及已知的藥物-蛋白作用特性預(yù)測潛在的新的關(guān)聯(lián)。目前，基于網(wǎng)絡(luò)的藥物-蛋白質(zhì)關(guān)聯(lián)性預(yù)測方法大致可劃分為2類，即單源網(wǎng)絡(luò)方法和多源網(wǎng)絡(luò)整合方法。單源網(wǎng)絡(luò)方法多采用蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行藥物-蛋白質(zhì)的關(guān)聯(lián)性預(yù)測。多源網(wǎng)絡(luò)整合方法將多源網(wǎng)絡(luò)(如蛋白相似性網(wǎng)絡(luò)、藥物相似性網(wǎng)絡(luò))信息進(jìn)行潛在關(guān)聯(lián)性預(yù)測。如Lage[5]等人利用貝葉斯模型整合蛋白相似性網(wǎng)絡(luò)和藥物相似性網(wǎng)絡(luò)，實(shí)現(xiàn)對藥物相關(guān)蛋白質(zhì)復(fù)合物的預(yù)測； Li等人[7]基于藥物-蛋白質(zhì)二元網(wǎng)絡(luò)，提出二元網(wǎng)絡(luò)重啟隨機(jī)游走算法來實(shí)現(xiàn)關(guān)聯(lián)性預(yù)測，該方法可提高藥物-蛋白質(zhì)關(guān)聯(lián)性預(yù)測準(zhǔn)確率，但構(gòu)造的狀態(tài)轉(zhuǎn)移矩陣較為稀疏，這種策略可能遺漏蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中的局部拓?fù)湫畔ⅲ瑢?dǎo)致預(yù)測性降低。本文提出一種異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)異步重啟隨機(jī)游走算法，將藥物網(wǎng)絡(luò)、蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)及藥物-蛋白質(zhì)二分圖網(wǎng)絡(luò)三者構(gòu)建為異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，并在內(nèi)進(jìn)行隨機(jī)游走和網(wǎng)絡(luò)間的跳轉(zhuǎn)，最后驗(yàn)證算法的有效性。

1 材料與方法

蛋白質(zhì)相似性數(shù)據(jù)來源于UniProt數(shù)據(jù)庫，包含313個節(jié)點(diǎn)，其鄰接矩陣用AP表示，該網(wǎng)絡(luò)反映蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)之間的量化相似性關(guān)系。蛋白-蛋白相似性網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)表示靶標(biāo)蛋白，而蛋白質(zhì)之間的相似程度則由鄰邊權(quán)重來量化，取值范圍為[0,1]，越接近1則表示相似程度越高。

圖1 藥物-蛋白質(zhì)異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)模型

DRWRP算法基本思想：在建立的多個網(wǎng)絡(luò)中，從某一節(jié)點(diǎn)出發(fā)，按照一定概率向相鄰的節(jié)點(diǎn)跳轉(zhuǎn)，下一個節(jié)點(diǎn)即為下一個狀態(tài)，重復(fù)初始狀態(tài)行為。網(wǎng)絡(luò)中的所有節(jié)點(diǎn)都可進(jìn)行跳轉(zhuǎn)。具體過程類似于數(shù)學(xué)中的馬爾科夫鏈。算法的數(shù)學(xué)表示如下：

Pt+1=(1-λ)MPt+λP0

(1)

其中，P0表示初始游走概率向量；Pt表示為t時刻的狀態(tài)，這個狀態(tài)和初始狀態(tài)相似；λ是經(jīng)驗(yàn)參數(shù)[λ∈(0,1)]，用來確定重啟概率；M是轉(zhuǎn)移矩陣，反映網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)涮匦?。本文認(rèn)為當(dāng)t+1時刻的狀態(tài)Pt+1與前一時刻的狀態(tài)Pt的范數(shù)收斂到某個很小的值ε的時候，游走不再進(jìn)行，整個網(wǎng)絡(luò)處于靜止?fàn)顟B(tài)，在實(shí)驗(yàn)中，將ε設(shè)為10-6。對靜止的網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行得分計(jì)算，對于某一個節(jié)點(diǎn)來講，可以計(jì)算出下一步跳轉(zhuǎn)到任一節(jié)點(diǎn)的概率，根據(jù)把下一節(jié)點(diǎn)按照概率由大到小進(jìn)行排序，從而進(jìn)行推薦。本文采用的異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)存在2種游走，第一種為同源節(jié)點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的游走，即藥物-藥物相似性網(wǎng)絡(luò)和蛋白-蛋白相似性網(wǎng)絡(luò)，第二種為異源節(jié)點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)間的游走，即藥物-蛋白質(zhì)相似性網(wǎng)絡(luò)中游走。DRWRP算法狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率矩陣定義為：

(2)

其中，(1-α)為節(jié)點(diǎn)隨機(jī)游走后停止的概率；MP為蛋白相似性網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)轉(zhuǎn)移矩陣；MD為藥物相似性網(wǎng)絡(luò)的狀態(tài)轉(zhuǎn)移矩陣；MPD為從蛋白相似性網(wǎng)絡(luò)到藥物相似性網(wǎng)絡(luò)的狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率矩陣；MDP為從藥物性相似性網(wǎng)絡(luò)到蛋白相似性網(wǎng)絡(luò)的狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率矩陣。

蛋白pi跳轉(zhuǎn)到蛋白pj的轉(zhuǎn)移概率定義為：

(MP)ij=P(pi|pj)=(AP)ij/∑j(AP)ij

(3)

藥物di跳轉(zhuǎn)到藥物dj的轉(zhuǎn)移概率定義為：

(MD)ij=P(di|dj)=(AD)ij/∑j(AD)ij

(4)

蛋白pi跳轉(zhuǎn)到藥物dj的轉(zhuǎn)移概率定義為：

(MPD)ij=P(dj|pi)=

(5)

藥物di跳轉(zhuǎn)到蛋白pj的轉(zhuǎn)移概率定義為：

(MDP)ij=P(pj|di)=

(6)

初始游走概率向量定義為：

(7)

DRWRP算法具體描述如下：

輸入：狀態(tài)轉(zhuǎn)移矩陣M，初始游走概率向量P0和重啟的概率λ。

輸出：蛋白關(guān)聯(lián)性得分μ。

步驟：

(1)初始化P值為P0；

(2)初始化Pt的值為P；

(3)對Pt+1進(jìn)行迭代；

(4)重復(fù)步驟(3)直至‖Pt+1-Pt‖1≤10-6;

(5)將蛋白按照關(guān)聯(lián)性得分μ的值按照降序排列；

(6)輸出排在前p%的蛋白作為算法識別的關(guān)聯(lián)性蛋白。

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析

本文以藥物DB00619為例，根據(jù)DrugBank數(shù)據(jù)庫的記錄， 該藥物的靶標(biāo)蛋白有9個，在上述篩選的數(shù)據(jù)庫中有8個對應(yīng)的靶標(biāo)蛋白。本文選取準(zhǔn)確率作為評價指標(biāo)，對計(jì)算結(jié)果先排序后篩選，選擇排列在前1%、5%、10%、15%的蛋白質(zhì)作為識別的關(guān)聯(lián)性蛋白，再與已知的靶標(biāo)蛋白數(shù)據(jù)集進(jìn)行比對。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖2所示。

圖2 DRWRP與其它關(guān)聯(lián)研究方法比較

Fig.2ComparisonofDRWRPandothercorrelationresearchmethods

從圖2可知，本文提出的DRWRP算法識別的關(guān)聯(lián)蛋白質(zhì)數(shù)量與采用DRCF算法、DPR算法和RWR算法識別的關(guān)聯(lián)蛋白質(zhì)數(shù)量相比明顯更多。無論是在前1%、前5%、前10%，還是前15%的樣本水平上，DRWRP算法的預(yù)測命中率都比其它算法高15%以上?？傮w來說，DRWRP算法具有較好的預(yù)測性能。

在上式中，對參數(shù)α和參數(shù)λ的取值都采用了經(jīng)驗(yàn)值0.5。為了研究這2個參數(shù)對DRWRP算法預(yù)測性能的影響，先固定其中一個為0.5，然后調(diào)整另一個參數(shù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖3和圖4所示。結(jié)果表明，當(dāng)α=0.5，λ=0.5時，DRWRP算法的性能總體上最高。

圖3 參數(shù)λ對DRWRP預(yù)測準(zhǔn)確性的影響

圖4 參數(shù)α對DRWRP預(yù)測準(zhǔn)確性的影響

3 結(jié)束語

本文提出了一種異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)異步重啟游走算法，構(gòu)建了藥物-蛋白質(zhì)異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，深層次挖掘藥物與蛋白質(zhì)之間的潛在關(guān)聯(lián)性。該算法分別在藥物-藥物相似性網(wǎng)絡(luò)、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相似性網(wǎng)絡(luò)以及藥物-蛋白質(zhì)二分圖網(wǎng)絡(luò)中進(jìn)行隨機(jī)游走，然后在網(wǎng)絡(luò)間不停跳轉(zhuǎn)，反復(fù)迭代后形成穩(wěn)態(tài)概率向量，最終得到藥物與蛋白質(zhì)間的潛在最優(yōu)關(guān)聯(lián)。對已知藥物靶標(biāo)蛋白的驗(yàn)證結(jié)果表明，與現(xiàn)有的隨機(jī)游走算法和推薦算法相比，DRWRP算法體現(xiàn)出更好的預(yù)測性能。