梁萌，馬霄虹，趙心明

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院，北京 100021；*通訊作者 趙心明xinmingzh@sina.com

結直腸癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，近年發(fā)病率及死亡率呈上升趨勢，在我國，其發(fā)病率在男性和女性惡性腫瘤中分別居第5 位和第4 位，死亡率在惡性腫瘤中居第5 位[1]。結直腸癌患者的生存期與腫瘤分期明顯相關，病變局限于原位者5年生存率約為 90%，而伴有局部和遠處轉移者 5年生存率為71%和 14%[2]。肝臟是結直腸癌最主要的轉移器官，約 35%～55%的結直腸癌患者在疾病進程中會發(fā)生肝臟轉移[3]。結直腸癌肝轉移及是否切除肝轉移瘤影響患者的預后：肝轉移灶未經治療者中位生存期僅6.9個月，無法切除者5年生存率幾乎為0，而肝轉移灶能完全切除者中位生存期為 35個月，5年存活率可達30%～50%[4]。因此，盡早發(fā)現(xiàn)轉移灶從而提高根治性手術切除率是改善結直腸癌患者預后的關鍵，而影像診斷方法可以早期發(fā)現(xiàn)結直腸癌及其肝轉移。本文擬對傳統(tǒng)影像學方法及新興的影像組學方法在結直腸癌肝轉移中的診療現(xiàn)狀及應用進行綜述。

1 傳統(tǒng)影像學方法在結直腸癌肝轉移瘤診療中的應用

目前診斷結直腸癌肝轉移主要依靠超聲、CT、MR、PET/CT 及PET/MR 等[5]，但各種方法均有其相對優(yōu)勢和不足。對于體積較大、表現(xiàn)典型的肝轉移瘤，各種影像學方法均能有效檢出、診斷率相近；但對于微小及表現(xiàn)不典型者，各種方法的檢出率不盡一致，存在漏診或較難定性診斷的問題。CT 及MRI 是目前臨床最常用的肝轉移瘤檢出方法。CT 增強掃描速度快、范圍大，已廣泛應用于結直腸癌患者M 分期的評估；盡管CT 診斷肝轉移瘤的敏感性及特異性均較高，但用于診斷1 cm 以下的病灶有一定的局限性[6]。MRI是目前檢出肝轉移瘤的最佳影像學方法，尤其是肝細胞特異性對比劑Gd-EOB-DTPA 的應用有助于肝轉移瘤的診斷[7]；Asato 等[8]報道，Gd-EOB-DTPA MR 增強掃描診斷肝轉移瘤的敏感性為91.4%，明顯優(yōu)于CT 增強掃描的80.9%，尤其對≤1 cm 的轉移瘤或有脂肪肝背景的肝轉移患者其優(yōu)勢更為明顯。盡管如此，仍有部分微轉移灶或隱匿轉移灶難以在治療前通過現(xiàn)有的影像檢查方法發(fā)現(xiàn)。

對于發(fā)現(xiàn)時已不可切除的肝轉移瘤，通過治療可使一部分轉變?yōu)榭汕谐牟≡?，目前主要治療方法為化療或靶向治療，其療效主要通過CT 或MRI 評價腫瘤體積的改變，但無法精準地反映治療過程中出現(xiàn)的病灶功能及代謝變化，難以在治療前預測或早期評價療效。但隨著影像技術的發(fā)展，CT 灌注、能譜CT、功能MRI 及PET/CT 等的應用提高了肝轉移瘤療效評估的可靠性[9-11]。

2 影像組學在結直腸癌肝轉移瘤中的應用

影像組學是一種新興的影像學分析方法，由Lambin 等[12]于2012年首次提出，其定義為高通量地從CT、MRI 及PET 影像中提取大量高維、定量的影像特征，并加以分析[13]，其組成部分主要包括高質量的影像圖像的獲取、感興趣區(qū)ROI 的確定、圖像的分割并生成3D 模式、特征的提取與量化（包括影像、臨床及基因特征）、數(shù)據(jù)的整合及模型的建立[14]。目前，影像組學已應用于臨床決策支持系統(tǒng)，尤其在腫瘤診療研究中應用比較廣泛，有助于腫瘤的精確診斷、良惡性鑒別、分期分級、療效評價及預后評估等[15-21]，從而通過應用精準影像達到患者個體化精準治療的目的[22]。

2.1 基于結直腸癌原發(fā)灶的影像組學在結直腸癌肝轉移方面的研究 影像組學已在結直腸癌術前分期[17-18]、評估同步放化療療效[19]、判斷預后[20]及預測復發(fā)[21]等均取得一定的研究成果。目前有關結直腸癌肝轉移的研究多基于肝臟實質背景，而較少基于原發(fā)灶，國外研究鮮有報道；國內僅見黃燕琪[23]的報道：通過對轉移組及非轉移組各 80例結直腸癌原發(fā)病灶的 CT圖像進行紋理分析發(fā)現(xiàn)，結直腸癌原發(fā)病灶合并肝轉移組患者的風險評分較無肝轉移組患者的風險評分高，差異有統(tǒng)計學意義；聯(lián)合影像生物標志及 CEA 水平建立預測模型，其檢測肝轉移的效能較好，受試者工作特征曲線下面積可達0.926，敏感性為91.3%，特異性為 81.3%，表明原發(fā)灶的異質性往往決定了腫瘤的發(fā)生及發(fā)展過程，腫瘤轉移和復發(fā)的生物學行為與原發(fā)病灶的病理學異質性密切相關。對于結直腸癌患者，其原發(fā)灶本身的影像組學特征往往受影響因素較少且更加穩(wěn)定，因此，通過結直腸癌原發(fā)灶的影像組學預測肝轉移發(fā)生的研究有待進一步深入開展。

2.2 基于肝臟實質背景的影像組學在結直腸癌肝轉移方面的研究 結直腸癌伴有同時性肝轉移的患者約占16.2%，約26.5%的患者會在隨訪5年內出現(xiàn)肝轉移[24]；約 24%～81%的結直腸癌患者在肝臟手術切除標本中可見微轉移灶[25]，而異時性肝轉移往往通過這些肉眼不可見或影像學尚未顯現(xiàn)的隱匿性轉移灶或微轉移灶發(fā)展而來，即首診時肝臟實質微環(huán)境可提示其未來是否發(fā)生肝轉移。Ganeshan 等[26-27]研究證實肝臟血流動力學狀態(tài)與肝臟門靜脈期CT 紋理參數(shù)相關，為使用肝臟紋理特征作為結直腸癌患者肝轉移發(fā)生的預測指標提供了依據(jù)。

在基于肝臟實質背景預測肝轉移發(fā)生方面目前已取得以下研究成果。Rao 等[28]將29例結直腸癌患者分為無肝轉移組、同時性肝轉移組及18個月內出現(xiàn)異時性肝轉移組，對門靜脈期全肝無病肝實質進行紋理分析，結果顯示同時性肝轉移組的熵值（σ=1.5，σ=2.5）明顯高于無肝轉移組（P=0.02，P=0.011），均勻度明顯低于無肝轉移組（P=0.04，P=0.02）；而異時性肝轉移組的紋理參數(shù)與另兩組差異無統(tǒng)計學意義；基于紋理參數(shù)熵值和均勻度建立受試者工作特征曲線，診斷同時肝轉移的曲線下面積為 0.73～0.78。Beckers 等[29]的多中心回顧性研究納入165例結直腸癌患者，分為無肝轉移組、同時性肝轉移組和 24個月內出現(xiàn)肝轉移組，分析全肝紋理參數(shù)平均灰度強度、熵和均勻度（濾過系數(shù)0.5～2.5）在預測肝轉移中的價值，多因素分析顯示僅均勻度（σ=0.5）為預測早期轉移的指標（OR=0.56），但并未發(fā)現(xiàn)相應紋理參數(shù)進一步預測中期（7～12個月）和晚期（13～24個月）轉移。除對增強CT 紋理特征的研究，Ganeshan 等[30]對結直腸癌患者的肝臟平掃CT 紋理特征進行分析，包括平均灰度強度、熵和均勻度特征，結果發(fā)現(xiàn)肝轉移組與無肝腫瘤組的熵值存在差異、并與肝外疾病組的均勻度存在差異。除以上基于CT圖像，尤其是門靜脈期圖像的紋理分析外，梁和月等[31]通過對全肝 MRI 門靜脈期強化率直方圖分析發(fā)現(xiàn)，治療后短期復發(fā)與無復發(fā)患者的直方圖參數(shù)存在差異，同樣證實了肝實質背景在肝轉移瘤患者中存在異質性。

以上文獻報道中研究的紋理參數(shù)較少，主要包括平均灰度強度、熵和均勻度，結果顯示熵值和均勻度多在肝轉移組與無肝轉移組間存在差異，但結果并不一致，另有部分研究并未找到可以預測肝轉移發(fā)生的紋理參數(shù)[32-33]。肝臟血流動力學的復雜性以及肝實質背景在人群中的差異也是導致各研究所得結果不一致及診斷效能低的原因。

2.3 影像組學在結直腸癌肝轉移瘤的療效判定及預后預測中的研究 對于已出現(xiàn)肝轉移的結直腸癌患者行輔助化療可能提高病變切除率，因此臨床提出“臨界可切除結直腸癌肝轉移”的概念，指不可切除的結直腸癌肝轉移患者中除去一部分預期生存壽命小于6個月的患者，只要身體狀況可以耐受強烈治療，均屬于臨界可切除的范疇。然而，臨床上對其化療和手術的順序選擇尚存在爭議，部分病例化療無效可能增加手術風險，部分直接手術者易在術后短期內復發(fā)或轉移。但目前對于化療療效尚無有效的預測方法，因現(xiàn)在最常用的療效評價標準RECIST 主要基于腫瘤體積的改變。

肝轉移灶對化療的反應可能取決于腫瘤內部的異質性，影像組學方法能夠更為深入地挖掘轉移瘤治療前后相關特征的細微變化，為結直腸癌肝轉移的療效評估和預測提供精準有效的工具。Rao 等[34]對21例結直腸癌肝轉移患者化療前后的 CT圖像進行紋理分析，并測量轉移灶的總體積和最大徑，根據(jù) RECIST 1.1 進行療效評估，比較病理反應療效較好組與較差組的差異，結果顯示最佳預測效能的紋理參數(shù)為Δ 均勻度和Δ 熵值，多因素分析的OR值分別為0.95 和1.34，并認為CT 紋理特征可能是比大小和體積更好的療效預測參數(shù)。Ahn 等[35]通過對235例結直腸癌肝轉移患者門靜脈期CT圖像進行紋理分析，通過訓練組與驗證組預測其化療療效，結果顯示在2D圖像上低的偏度和3D圖像上較小的標準差是化療有效的預測因素。胡飛翔等[36]通過對 34例行化療的結直腸癌肝轉移患者共132 枚轉移瘤病灶治療前CT 門靜脈期圖像進行直方圖紋理參數(shù)分析，發(fā)現(xiàn)緩解組與非緩解組的均值、方差、偏度和百分位數(shù)間存在顯著差異，其中90th百分位數(shù)在截斷值為167 時的準確率為81.82%。除對CT圖像紋理特征的研究外，Zhang 等[37]的研究證實治療前MR T2WI 序列的紋理特征同樣有助于預測結直腸癌肝轉移瘤的治療反應。因此，影像組學在肝轉移瘤化療療效評價方面有一定的優(yōu)勢，甚至優(yōu)于目前廣泛應用的RECIST 標準。使用影像組學方法對結直腸癌肝轉移灶進行化療療效的精準評價和預測，可為臨界可切除肝轉移的患者制訂個體化的治療方案。

除對于肝轉移灶治療療效的評估，基于結直腸癌原發(fā)灶和肝臟的影像組學特征也可以預測患者的生存期。Miles 等[38]在對結直腸癌患者的肝臟增強CT 門靜脈期圖像的紋理分析發(fā)現(xiàn)，肝臟CT 門靜脈期影像的紋理特征比肝臟CT 灌注定量參數(shù)能更好地預測患者的生存期，即肝臟的微環(huán)境可能是影響結直腸癌患者預后的重要因素。

3 影像組學在結直腸癌肝轉移研究中存在的問題

結直腸癌肝轉移影像組學研究仍面臨一些挑戰(zhàn)：①目前絕大多數(shù)研究是基于CT圖像，且多認為門靜脈期CT圖像的研究價值更大[23,28,32]，僅少數(shù)文獻對平掃CT 及多期增強CT圖像進行研究或比較[23,30]；而基于MRI圖像的研究報道更為少見，可能由于 MRI圖像序列更為復雜、圖像分割難度大，但MRI圖像具有更高的組織分辨率，其影像組學特征可能更具臨床價值。②目前的研究多是針對影像組學的一部分紋理參數(shù)進行研究，分析的特征參數(shù)較少，且納入的病例數(shù)較少，難以建立一個有效的預測模型。③目前主要為單中心研究模式，并且存在掃描設備、方案、成像參數(shù)、研究方法和分析軟件尚未標準化等問題，均限制了影像組學相關研究結果的可重復性和準確性。要實現(xiàn)影像組學在臨床的應用和推廣，從圖像采集、分割到特征的提取與量化均需要進一步優(yōu)化和標準化。

4 展望與小結

結直腸癌肝轉移的發(fā)生率高、預后差，早期診斷及早期預測療效對改善患者的預后至關重要，影像組學作為一種新興的研究方法，運用于結直腸癌肝轉移研究已取得了一定的成果，但仍面臨一些挑戰(zhàn)。近年來，隨著深度學習的開展和應用，影像組學得到進一步發(fā)展。首先，深度學習可以自動完成病灶影像的分割，解決了手動勾畫病灶耗時費力且勾畫的準確性和可重復性較差的問題；此外，深度學習的方法能夠挖掘更多的特征用于病變分析，并且提供更為穩(wěn)定和有效的訓練模型；目前深度學習在結直腸癌中的研究已有相關報道[39-40]。相信隨著未來技術的發(fā)展和研究的進一步深入，影像組學在結直腸癌肝轉移的診斷及療效評價方面會發(fā)揮更大的優(yōu)勢。