李 晶，高 娜，郭 睿

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 婦產(chǎn)科，遼寧 大連 116011)

1 臨床資料

患者,51歲，2015年12月25日以“腹部包塊2月余”為主訴入大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院。絕經(jīng)1.5年，G2P1A1。2年前行體檢未及異常，2月前自行捫及腹部包塊，包塊增長迅速。婦科檢查：外陰陰道正常，宮頸光，子宮前位，偏右，其后觸及一腫物，囊性，直徑約12 cm，張力中等，無壓痛，活動度欠佳。腫瘤標(biāo)記物：CA125(35.54 U/mL)及CEA(44.97 ng/mL)升高，余CA19-9、HE4、AFP均正常。經(jīng)陰彩色超聲提示：子宮后方液性為主混合回聲區(qū)，120 mm×127 mm×84 mm，內(nèi)伴光團(tuán)、光條，無血流，盆腔積液無。提示卵巢腫瘤(畸胎瘤？)。盆腔CT示：子宮受壓，其后方見類圓形低密度影，大小約11.8 cm×10.61 cm，其內(nèi)見液平面影，可見分隔；增強(qiáng)掃描后包膜及其內(nèi)分隔未見明顯強(qiáng)化，邊界尚光滑，與周圍組織分界清晰。提示子宮后方皮樣囊腫，源于左側(cè)附件可能性大。2015年12月29日以“盆腔腫物(卵巢畸胎瘤？惡變不除外)”為手術(shù)指征行剖腹探查術(shù)。術(shù)中探查盆腔無積液，子宮萎縮，表面光滑，左卵巢不規(guī)則囊性腫物，約12 cm×10 cm，壁薄，黃白色，部分透明狀，廣泛、致密粘連于闊韌帶后葉及盆底，暴露困難，左卵管及右側(cè)附件外觀無異常，右卵巢萎縮。盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)未及腫大，肝脾、膈肌表面、大網(wǎng)膜、腸管及系膜、結(jié)腸側(cè)溝腹膜未及異常。分離粘連，分離過程中囊腫破裂。臺下剖視見囊內(nèi)為油脂及毛發(fā)、囊內(nèi)壁光滑，送冰凍病理，病理回報：卵巢畸胎瘤上皮惡變——低分化癌，故決定行分期手術(shù)，行全子宮雙附件切除術(shù)、大網(wǎng)膜切除術(shù)、盆腔淋巴結(jié)活檢術(shù)、腹膜多點(diǎn)活檢術(shù)。術(shù)后病理回報：左卵巢囊性畸胎瘤伴上皮惡變(低分化腺癌)，見圖1。右卵巢成熟性畸胎瘤(大小約0.5 cm×0.3 cm×0.3 cm)，左髂外淋巴結(jié)見轉(zhuǎn)移癌(1/1)，萎縮狀態(tài)宮內(nèi)膜，慢性宮頸炎，左右宮旁未見癌累及，左卵管未見明顯病變，左直腸陷凹腹膜、左結(jié)腸側(cè)溝、右側(cè)結(jié)腸側(cè)溝、膀胱子宮陷凹腹膜、大網(wǎng)膜未見癌累及。術(shù)后診斷：左卵巢囊性畸胎瘤伴上皮惡變(低分化腺癌)ⅢA1期(T3a1-N1-M0)。

圖1 左側(cè)卵巢腫物病理圖片，可見異型細(xì)胞浸潤性生長(HE染色×100)Fig 1 Pathological image of the left ovarian mass，the infiltrative growth of atypical cells(HE×100)

2016年1月28日(術(shù)后30天)始行靜脈化療，前4次化療為TC方案(三周療法)，紫杉醇 210 mg、卡鉑500 mg。患者化療前復(fù)查陰式超聲均提示陰道斷端不規(guī)則低回聲區(qū)：大小分別為：27 mm×31 mm×21 mm，41 mm×28 mm×22 mm，18 mm×29 mm×19 mm，38 mm×38 mm×32 mm。而查體發(fā)現(xiàn)每次化療前包塊略減小變軟，患者術(shù)后腫瘤標(biāo)記物降至正常，但第4次化療(2016年4月8日)前復(fù)查腫瘤標(biāo)記物開始升高，CA125 52.37 U/mL，行全腹增強(qiáng)CT示直腸前方混雜密度影，考慮不除外惡性，遂行超聲引導(dǎo)下穿刺，病理結(jié)果回報見癌細(xì)胞，考慮卵巢癌復(fù)發(fā)。鑒于前化療方案不敏感，第5次化療(2016年5月3日)更改方案為吉西他濱單藥周療，吉西他濱1200 mg，D1、D8給藥，患者化療后出現(xiàn)III度骨髓抑制，主要表現(xiàn)為血小板下降，最低降至26×109/L，予白介素-11、氨肽素等對癥治療。后轉(zhuǎn)入腫瘤科治療，2016年6月20日(術(shù)后6個月)行頸部淋巴結(jié)超聲示左頸部腫大淋巴結(jié)(最大2.0 cm×1.1 cm)，CT：盆腔內(nèi)異常密度灶，結(jié)合病史，考慮腫瘤復(fù)發(fā)；腹膜后及盆腔內(nèi)多發(fā)小淋巴結(jié)。考慮左頸部、腹膜后及盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2016年6月23日始行XELIRI方案(卡培他濱+伊立替康)化療7周期，末次化療時間2016年11月23日，療效評價SD。2016年12月(術(shù)后1年)復(fù)查CA125 34 U/mL，較前輕度升高，經(jīng)陰道彩色超聲提示盆腔腫物較前增大，考慮病情進(jìn)展趨勢，建議靶向治療(貝伐珠單抗、阿帕替尼等藥物)+化療(氟尿嘧啶類)。因患者自身原因，未接受靶向治療，于2016年12月15日始口服替吉奧單藥化療，同時針對盆腔病灶予BSD2000深部熱療，口服抗腫瘤血管生成藥物沙利度胺。2017年1月末患者無誘因出現(xiàn)咳嗽伴胸痛、發(fā)熱、咳痰，無咯血，行肺CT示慢性支氣管炎伴感染，抗炎治療后胸痛緩解，但咳嗽無緩解。2017年2月初復(fù)查CT回報：雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，轉(zhuǎn)移瘤可能性大；雙肺下葉癌性淋巴管炎可能性大；縱隔淋巴結(jié)增大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性大；雙側(cè)胸腔積液。全腹CT回報：子宮及雙側(cè)附件術(shù)后改變；盆腔內(nèi)異常密度灶，肝右葉低密度灶，轉(zhuǎn)移可能性大?？紤]雙肺轉(zhuǎn)移、肺癌性淋巴管炎可能性大，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，盆腔轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移。于2017年2月9日始行FOLFOX4方案(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟脲嘧啶)化療，化療2療程，于2017年4月(手術(shù)后16個月)死亡。

2 討 論

卵巢成熟性畸胎瘤為最常見的生殖細(xì)胞腫瘤，約占卵巢腫瘤的10%～20%，卵巢成熟性畸胎瘤惡變是從畸胎瘤中不同的成熟組織發(fā)生，其內(nèi)任何一種成分均有可能惡變，最常見的為鱗癌，其次有腺癌、癌樣瘤、黑色素瘤、肉瘤等，其惡變率低，文獻(xiàn)報道僅為1%～2%[1-4]，其中腺癌變約占7%[5]。本病發(fā)病年齡多為50～60歲，絕經(jīng)后以及圍絕經(jīng)期女性多見[6]。目前其惡變機(jī)制尚不清楚，研究表明，可能與卵巢反復(fù)損傷、激素水平失調(diào)等引起的基因突變有關(guān)[7]。

卵巢成熟性畸胎瘤惡變臨床表現(xiàn)不特異，主要包括腹痛、腹部包塊、腹脹、陰道流血等，可同時伴有鄰近組織浸潤受累或腫瘤巨大產(chǎn)生的壓迫癥狀。卵巢成熟性畸胎瘤發(fā)生惡變的包塊直徑多達(dá)10 cm以上，并伴有出血、壞死[8]。卵巢成熟性畸胎瘤惡變?yōu)轺[癌，腫瘤標(biāo)記物鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(SCC)、糖類抗原125(CA125)、糖類抗原19-9(CA19-9)、癌胚抗原(CEA)可能有不同程度升高[4]，其中SCC被認(rèn)為是最有意義的惡變預(yù)測指標(biāo)，其與腫瘤復(fù)發(fā)也密切相關(guān)[3]。亦有研究表明，CEA也是篩查卵巢成熟性畸胎瘤鱗癌變的有意義指標(biāo)[9]。卵巢成熟性畸胎瘤惡變?yōu)橄侔?，腫瘤標(biāo)記物CEA、CA19-9、CA125、糖類抗原72-4(CA72-4)可有升高，CEA、CA19-9常有顯著升高，而CA125陽性率則偏低，升高水平常常低于卵巢上皮性腫瘤[9-10]。本例患者51歲，已絕經(jīng)，惡變?yōu)橄侔?，因自行觸及腹部包塊入院，包塊直徑達(dá)12 cm，術(shù)前監(jiān)測腫瘤標(biāo)記物CEA升高明顯，達(dá)44.97 ng/mL(正常5 ng/mL)，而CA125升高不明顯。故臨床上，尤其對于絕經(jīng)及圍絕經(jīng)期患者，卵巢畸胎瘤直徑達(dá)10 cm以上者，惡變風(fēng)險增加，手術(shù)前應(yīng)常規(guī)篩查SCC、CA125、CA19-9、CEA等腫瘤標(biāo)記物，輔助判斷惡變的可能性。

由于卵巢成熟性畸胎瘤惡變罕見，目前尚無統(tǒng)一治療方案。文獻(xiàn)報道的主要治療方式包括手術(shù)、化療、放療及放化療聯(lián)合治療等。手術(shù)方式包括分期手術(shù)或腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。對于晚期患者，目前并沒有統(tǒng)一的化療方案，以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案應(yīng)用較為廣泛，有文獻(xiàn)報道基于鉑類基礎(chǔ)上的化療可以延長生存時間[11]。卵巢成熟性畸胎瘤惡變患者盆腹腔復(fù)發(fā)較常見并且難以控制，復(fù)發(fā)后治療方案的相關(guān)文獻(xiàn)報道較少。該病預(yù)后差，無論采用化療或者放療，都比卵巢上皮性癌差。影響預(yù)后的因素包括腫瘤的臨床分期、大小、包膜完整性、腫瘤細(xì)胞分級、浸潤程度、血管有無侵犯等。對于卵巢成熟性畸胎瘤惡變，腫瘤包膜的完整性具有比分期更加重要的預(yù)后評估價值。伴有卵巢外播散或是與周圍組織粘連的患者預(yù)后較差[12]。本例患者行全子宮雙附件切除術(shù)、大網(wǎng)膜切除術(shù)、盆腔淋巴結(jié)活檢術(shù)、腹膜多點(diǎn)活檢術(shù)。術(shù)后病理左髂外淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移，術(shù)后診斷為ⅢA1期(T3a1-N1-M0)。該患者第1次化療前超聲即提示陰道斷端不規(guī)則腫物，TC方案化療過程中(4療程)，腫瘤標(biāo)記物出現(xiàn)升高，穿刺活檢見癌細(xì)胞，短期內(nèi)盆腔迅速復(fù)發(fā)，TC方案化療不敏感，更改化療方案，吉西他濱1療程、XELIRI方案化療7療程，XELIRI方案化療過程中療效評價SD，療程結(jié)束后1個月出現(xiàn)病情進(jìn)展，后口服替吉奧單藥化療、FOLFOX4方案化療2療程，效果均欠佳，出現(xiàn)雙肺轉(zhuǎn)移、雙肺癌性淋巴管炎，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移而死亡。FOLFOX4方案、XELIRI方案主要應(yīng)用于治療晚期結(jié)直腸癌，替吉奧應(yīng)用于晚期胃癌，有研究表明，替吉奧治療卵巢癌術(shù)后化療后生化復(fù)發(fā)療效肯定，而對于卵巢成熟性畸胎瘤惡變?yōu)橄侔┑耐砥诨颊叩寞熜в写M(jìn)一步研究。本例術(shù)中見病灶廣泛、致密粘連于闊韌帶后葉及盆底，且分離過程中囊壁破裂，同時期別晚、低分化，生存時間僅為16個月。綜上，卵巢成熟性畸胎瘤惡變發(fā)病率低，預(yù)后差，對化療不敏感，一旦復(fù)發(fā)難以控制。