孫滔

克里斯蒂昂·塞爾于1990年獲得奧爾巴尼醫(yī)學(xué)院的病理學(xué)博士學(xué)位，現(xiàn)在是德雷克塞爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)系副教授，此前他是賓夕法尼亞Lankenau醫(yī)學(xué)研究所（LIMR）副研究員。更早的時(shí)候他是德雷克塞爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院助理教授，他還在托馬斯·杰斐遜大學(xué)和天普大學(xué)任職。他的研究方向是衰老生物學(xué)和神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)。

衰老是人類與生俱來(lái)的恐懼，為了對(duì)抗它，人們不擇手段。美容養(yǎng)顏就是對(duì)抗衰老的一種直觀表現(xiàn)，然而吃豬蹄并不能讓膠原蛋白補(bǔ)在臉上，打肉毒素會(huì)讓面部僵硬，干細(xì)胞美容更是不現(xiàn)實(shí)。這些或是缺少證據(jù)支持，或是忽悠乃至帶來(lái)健康風(fēng)險(xiǎn)的美容方法，都沒(méi)有抓住美容的本質(zhì)。要想美容，還要從對(duì)抗衰老入手。美國(guó)德雷克塞爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家就把目光鎖定在有望抗衰老的藥物雷帕霉素身上。他們最新研究表明，在持續(xù)涂用雷帕霉素8個(gè)月后，受試者手部皮膚表面更光滑了，松弛減少，膚色也更均勻，色素沉著減少了。

該研究發(fā)表在2019年11月25日《老年科學(xué)》（GeroScience，這是美國(guó)抗衰老協(xié)會(huì)的官方雜志）上，題目為《雷帕霉素局部治療可減少人類皮膚衰老和老化的標(biāo)志物：一項(xiàng)探索性、前瞻性、隨機(jī)試驗(yàn)》。第一作者是德雷克塞爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院皮膚病學(xué)系的副教授克里斯蒂娜·李·春博士，通訊作者是該校醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)系副教授克里斯蒂昂·塞爾博士。

13名受試者的試驗(yàn)

這是一項(xiàng)探索式的干預(yù)性試驗(yàn)，有安慰劑對(duì)照。研究人員預(yù)設(shè)，涂抹雷帕霉素乳膏即可干預(yù)皮膚的衰老。他們?cè)谫e夕法尼亞州費(fèi)城的德雷克塞爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院皮膚病學(xué)系招募了受試者。試驗(yàn)本來(lái)有36位40歲以上的受試者，由于受試者隨訪缺失、缺乏依從性以及主動(dòng)退出，有19人中斷了試驗(yàn)，加上最后有4人不同意血檢和活檢，只有13人堅(jiān)持到了終點(diǎn)。

試驗(yàn)過(guò)程是這樣的。研究人員給了受試者兩個(gè)相同的容器，分別裝有雷帕霉素乳膏和安慰劑，只貼了左右手的標(biāo)簽。在8個(gè)月長(zhǎng)的時(shí)間里，受試者一只手涂抹雷帕霉素乳膏，另一只手涂抹安慰劑，每一兩天涂一次，每次0.5毫升（雷帕霉素濃度為10μ M），睡前涂抹。研究人員在2個(gè)月、4個(gè)月、6個(gè)月和8個(gè)月對(duì)受試者做檢查，并且在6個(gè)月時(shí)對(duì)其做血檢以判斷雷帕霉素是否入血，在8個(gè)月時(shí)用3毫米探針穿刺活檢。活檢分兩部分，除了臨床評(píng)估，還要分析組織學(xué)、免疫組織學(xué)和總RNA。

雷帕霉素涂抹可降低手部衰老調(diào)節(jié)因子p16的表達(dá)

雷帕霉素涂抹可減少陽(yáng)光對(duì)手部皮膚膠原蛋白纖維的破壞

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，8個(gè)月后，雷帕霉素涂抹的手部膠原蛋白增加，p16蛋白減少，后者是皮膚衰老的標(biāo)志物。高水平的p16蛋白還會(huì)導(dǎo)致皮膚萎縮，這也是一種常見(jiàn)老年病。13名受試者中，有11人有明顯的皮膚改善，最突出的改善是減少了靜脈和肌腱的突出，老年人手部常常顯得干癟。細(xì)皺紋減少，這與膠原蛋白Ⅶ的增加一致。與光老化有關(guān)的色素沉著也有持續(xù)改善。這些顯著改善是在涂抹雷帕霉素4個(gè)月后開(kāi)始的。

克里斯蒂昂·塞爾表示，這次研究結(jié)果超出了預(yù)期。細(xì)胞衰老的標(biāo)志物顯著下降，而維系皮膚完整性的蛋白質(zhì)顯著增加。并且大多數(shù)（11/13）受試者有明顯的皮膚改善。那么，雷帕霉素是如何起作用的呢？哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一種非典型的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其信號(hào)通路處于生長(zhǎng)調(diào)節(jié)的中心環(huán)節(jié)。當(dāng)前，人體的某些遺傳性疾病、腫瘤和糖尿病的發(fā)生被認(rèn)為與mTOR信號(hào)通路異常有關(guān)。遺傳學(xué)研究已顯示，TOR對(duì)果蠅、線蟲(chóng)、哺乳動(dòng)物細(xì)胞的生長(zhǎng)和發(fā)育是必不可少的。小鼠研究表明，雷帕霉素可以延緩衰老并預(yù)防年齡有關(guān)的疾病，如心臟疾病和認(rèn)知障礙，所以人們非常期望將這些研究在人體上得到驗(yàn)證，只是擔(dān)心口服雷帕霉素有副作用而遲遲未得到推進(jìn)。

涂抹雷帕霉素可改善手部皮膚細(xì)胞角蛋白5/6 的分布，這是位于上皮組織細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的角蛋白，是表皮基底細(xì)胞的標(biāo)記。涂抹雷帕霉素的手部皮膚中，細(xì)胞角蛋白5/6 集中在基底細(xì)胞中，而安慰劑涂抹的手部皮膚的顆粒層出現(xiàn)細(xì)胞角蛋白5/6

大多數(shù)受試者涂抹雷帕霉素的手部皮膚光老化有顯著改善。圖a 為一名65 歲女性，減少了細(xì)皺紋，皮膚飽滿;圖b為一名67歲女性，膚色變得更白皙、均勻，凹陷也減少

克里斯蒂昂·塞爾解釋說(shuō)，“我們以前的研究表明，極低劑量的雷帕霉素可以延緩人類細(xì)胞衰老并改善細(xì)胞生長(zhǎng)，而用于器官移植的高劑量雷帕霉素卻會(huì)阻礙細(xì)胞生長(zhǎng)。所以我們決定測(cè)試低劑量雷帕霉素對(duì)皮膚的影響。其安全保證在于，此前罕見(jiàn)?。ㄖ竷和俺赡杲Y(jié)節(jié)性硬化癥）患者在涂抹雷帕霉素時(shí)藥物不會(huì)進(jìn)入血液，這給了這次人體研究的信心?！?h3>“神藥”雷帕霉素

雷帕霉素又名西羅莫司，是一款幾與二甲雙胍比肩的神藥，于20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)于復(fù)活節(jié)島土壤樣品內(nèi)吸水鏈霉菌產(chǎn)物中?！吧袼帯钡囊馑际?，這款藥不僅擁有藥監(jiān)機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的功效，它還有潛在的其他療效，尤其是抗癌、抗衰老和美容養(yǎng)顏這幾個(gè)人們無(wú)時(shí)無(wú)刻不牽掛的領(lǐng)域。

1999年9月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)將雷帕霉素作為免疫抑制劑用于13歲及13歲以上人群腎移植，一般是與環(huán)孢菌素藥物和皮質(zhì)類固醇一起使用，由美國(guó)輝瑞公司（以前由美國(guó)惠氏公司持有，2009年該公司被輝瑞收購(gòu)）以商品名Rapamune銷售。如今雷帕霉素還作為抗癌藥處方用于治療罕見(jiàn)的肺部疾病淋巴管平滑肌瘤?。↙AM），這是一種主要影響育齡婦女的疾病。雷帕霉素的抗增殖作用可用于冠狀動(dòng)脈支架的涂層，以防止冠狀動(dòng)脈球狀囊血管成形術(shù)可能形成的再狹窄。

兒童及成年結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）患者已經(jīng)在用雷帕霉素進(jìn)行局部治療，這是雷帕霉素的超適應(yīng)證治療。近年的多個(gè)研究表明，這個(gè)藥可能會(huì)減緩衰老。如2009年的一項(xiàng)研究指出，雷帕霉素能夠使小鼠的壽命延長(zhǎng)9%到14%。還有其他研究顯示，雷帕霉素可能在治療腦型瘧疾、抑制胰腺癌、治療血液疾病、預(yù)防糖尿病相關(guān)心臟并發(fā)癥、延緩諸如阿爾茨海默病和帕金森病之類的神經(jīng)退行性疾病等方面有所作為。

德雷克塞爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院這項(xiàng)研究還是初步階段，如何在臨床上使用還需要進(jìn)一步研究。需要說(shuō)明的是，雷帕霉素并未進(jìn)入受試者血液中。這項(xiàng)研究第一次證明雷帕霉素可改善和減少人體組織衰老。這個(gè)研究成果要向商業(yè)化推進(jìn)的話，需要美國(guó)FDA審批?？死锼沟侔骸と麪柋硎?，接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)會(huì)增加受試者數(shù)量，需要了解雷帕霉素對(duì)各個(gè)年齡段人群皮膚的影響。當(dāng)然，也需要更多研究以確保安全性。

這個(gè)研究的美國(guó)專利和國(guó)際專利正在申請(qǐng)中。專利屬于Boinca Therapeutics公司，克里斯蒂昂·塞爾和論文第一作者克里斯蒂娜·李·春以及論文第二作者、德雷克塞爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院內(nèi)科副教授Ibiyonu Lawrence均為該公司股東。（摘自美《深科技》）（編輯/華生）