王麗瑋 羅玲玲 崔盤根 李岷

中國醫(yī)學科學院 北京協和醫(yī)學院 皮膚病醫(yī)院皮膚科，南京 210042

腸道菌群是生活在人類消化道中的復雜微生物群落。人體中，腸道是微生物群數量、種類最多的器官，腸道菌群對維持腸道黏膜屏障完整及正常的免疫功能有著至關重要的作用，還能幫助機體吸收維生素和維持能量動態(tài)平衡［1］。腸道菌群能參與先天性免疫的形成及免疫調節(jié)，人體存在共生細菌-代謝物-免疫系統(tǒng)軸，腸道菌群產生的膽汁酸、短鏈脂肪酸等營養(yǎng)素和代謝物能通過直接抗炎作用或改變代謝物水平等途徑參與免疫系統(tǒng)的發(fā)育、穩(wěn)態(tài)及調節(jié)，但具體機制尚不清楚［2］。腸道微生物群介導的免疫遷移可引發(fā)非腸道系統(tǒng)性自身免疫?。?］。腸道菌群種類和比例在人群個體之間相對比較穩(wěn)定，由于某種原因如感染、濫用抗菌藥物等使腸道正常菌群中各菌種比例發(fā)生較大改變而超出正常范圍，稱為腸道菌群失調［4］。而腸道菌群失調與許多炎癥和自身免疫病有關［5］。腸道微生物群的變化也逐漸被證實與許多疾病有關，如肥胖、代謝綜合征、糖尿?。?］、惡性腫瘤、紅斑狼瘡［7］、類風濕性關節(jié)［8］、炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）［9］、銀屑病［10］等自身免疫性疾病。

一、銀屑病及免疫介導的炎癥性疾病

銀屑病為一種伴有多基因遺傳缺陷，可由外傷、感染或藥物等誘發(fā)的自身免疫性疾?。?1］。感染為誘發(fā)銀屑病的重要因素之一，高達45%的患者存在感染的誘發(fā)因素，咽部鏈球菌感染為最常見的病因，其他竇道、呼吸道、胃腸道及泌尿生殖道的感染是可能的誘發(fā)原因［12-13］。

近年有學者提出了“免疫介導的炎癥性疾?。╥mmune mediated inflammatory diseases，IMID）”這一術語，用于定義一組與銀屑病類似、臨床特征不相關但具有相似致病機制的一組疾病，包括IBD、類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎等［14］，這些疾病被認為繼發(fā)于環(huán)境因素與遺傳因素之間復雜的相互作用。其中與銀屑病相關性最大的為IBD，多個研究［15-16］顯示，銀屑病患者容易合并IBD，且合并IBD 可影響銀屑病的臨床表現及病程。全基因組研究［17］發(fā)現，銀屑病易感基因位點與IBD 易感基因位點存在多處重合，但其關聯性尚無確鑿證據；同時，二者發(fā)病機制中生物學通路存在部分重合［18］，進一步證實了銀屑病與IBD 發(fā)病機制存在重要聯系。目前已知銀屑病和IBD具有高度重疊的流行病學特征、遺傳易感位點、疾病風險因素、免疫機制、合并癥，IBD 患者并發(fā)銀屑病、銀屑病患者并發(fā) IBD 概率增加［19］，而IBD 與腸道菌群失調密切相關［20］，因此推測銀屑病與腸道菌群失調存在某種關聯。

二、銀屑病與IBD中的腸道菌群失調

A 組β 溶血性鏈球菌引起的扁桃體感染一直與銀屑病的發(fā)病密切相關，金黃色葡萄球菌、白念珠菌和馬拉色菌引起的皮膚或腸道定植可使銀屑病惡化，說明銀屑病發(fā)病機制中存在腸道-微生物-皮膚軸［13］。然而，對銀屑病與腸道微生物群的研究還處于初級階段。

二十多年前，一項研究［21］觀察到腸道微生物群的改變可引起HLA-B27 轉基因大鼠結腸組織中炎癥因子表達增高，而在野生型鼠中無此現象，推斷腸道微生物菌群穩(wěn)態(tài)與HLA-B27 相關的IMID 發(fā)病有關。之后有許多研究表明［22-25］，在遺傳易感個體中，腸道微生物群穩(wěn)態(tài)改變可引起宿主腸固有層的免疫反應并激活全身性炎癥，最終導致關節(jié)疾病。2000年，Scarpa 等［26］在15 例無腸病癥狀的銀屑病患者中發(fā)現了腸道炎癥的亞臨床組織學和分子標記，所有病例中均發(fā)現腸道固有層細胞增多（由漿細胞和淋巴細胞組成）和淋巴樣聚集體，9例患者腸道中發(fā)現中性粒細胞浸潤性炎癥，而無銀屑病皮損及病史的對照組中未出現腸道黏膜的宏觀或微觀炎癥改變，進一步支持了銀屑病的皮膚、關節(jié)表現可能與腸道病變相關。先前的研究多利用間接血清學方法、經典培養(yǎng)方法和/或有限的低通量聚合酶鏈反應/變性梯度凝膠電泳（polymerase chain reaction/denaturing gradient gel electrophoresis，PCR/DGGE）技術［27］，僅能夠評估少數菌群分類的變化，雖然證實了銀屑病宿主黏膜免疫的激活，但并沒有直接研究腸道微生物群對疾病發(fā)生與發(fā)展的作用。

近年來，腸道菌群與銀屑病，尤其是與銀屑病關節(jié)炎之間的聯系已有獨立的研究。Scher等［28］通過16S核糖體核糖核酸高通量測序及微生物數據庫比對分析，發(fā)現31份銀屑病患者的糞便樣本中的腸道微生物群多樣性明顯降低，多種消化道菌種在銀屑病和銀屑病關節(jié)炎患者中總體減少，銀屑病關節(jié)炎患者中菌群豐度變化更為顯著。其中，銀屑病和銀屑病關節(jié)炎患者糞便菌群較正常人標本表現出糞球菌屬種類減少，銀屑病關節(jié)炎患者出現嗜黏蛋白阿克曼氏菌、瘤胃球菌屬和假丁酸弧菌減少，銀屑病患者副桿狀菌屬、糞芽孢菌屬相對豐度降低。Tan 等［29］研究發(fā)現，銀屑病患者糞便標本中阿克曼氏菌的豐度較健康人顯著降低。此外，Scher 等［28］還觀察到銀屑病、銀屑病關節(jié)炎患者的腸道菌群特征與IBD 患者腸道菌群特征相似。另一項研究中［30］，銀屑病患者糞便中普拉氏梭桿菌豐度較健康對照組顯著降低，而大腸桿菌豐度顯著增高，這與IBD患者腸道菌群研究結果一致。瘤胃球菌屬和嗜黏蛋白阿克曼氏菌有助于維持腸黏膜的穩(wěn)態(tài)，其中嗜黏蛋白阿克曼氏菌為腸道黏蛋白降解的共生菌，其將黏蛋白轉化成短鏈脂肪酸和丙酸，減少脂肪沉積，適度豐富的嗜黏蛋白阿克曼氏菌可促進宿主免疫系統(tǒng)的發(fā)育，激活宿主腸上皮細胞并刺激適當的免疫應答［31］；瘤胃球菌屬物種也是黏蛋白降解細菌，并且在維持腸內穩(wěn)態(tài)方面尤其重要［32］。目前相關研究并不多，且缺乏真菌分析的結果，但現有研究結果對銀屑病患者糞便中腸道菌群的變化趨于一致，進一步支持了腸-皮膚軸的存在。

三、腸道菌群失調炎癥微環(huán)境與銀屑病

銀屑病一直被認為是一種多基因影響的T細胞主導的炎癥性疾病。最近的觀點［33］認為，表皮細胞能夠參與先天性免疫反應的活化，也可影響獲得性免疫系統(tǒng)的活化，因此獲得性免疫系統(tǒng)（T細胞）和常駐性表皮細胞的先天性免疫功能異常可引起銀屑病。

腸道第一層防御系統(tǒng)是由腸道黏膜上皮細胞分泌的黏液、抗菌肽和分泌型免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）組成，防御系統(tǒng)的異常能引起腸道菌群失調及局部甚至遠處的炎癥反應［34］。黏蛋白是由腸道內上皮細胞分泌，具有營養(yǎng)某些固有菌群、調節(jié)菌群種類、豐度及功能的作用，腸道黏液分泌失調不僅可以影響腸道微生物的構成，且減低機體對腸道菌群的免疫耐受［34］。目前尚無腸內固有免疫與銀屑病關系的研究，但健康人結腸中，黏蛋白的分解與合成可保持平衡，從而使腸道菌群存在于黏蛋白外層［35］；而在炎癥性腸病中，異常菌群可使黏蛋白滲透性增加，從而使菌群進入黏蛋白內層接觸結腸上皮被識別［36］。一項研究［37］認為，HLA-B27/β2m+脊柱關節(jié)炎大鼠腸道黏膜的進行性生態(tài)失調包括抗菌肽的表達失調和細菌特異性分泌型IgA的產生增加，這些變化伴隨黏膜先天性和適應性細胞因子表達增強、效應和調節(jié)性T 細胞群的失衡（Th17 和Tregs）、局部炎癥的產生；且嗜黏蛋白-阿克曼菌定植豐度及包被腸道菌群的IgA水平與HLA-B27/β2m大鼠的關節(jié)炎炎癥水平呈正相關。銀屑病關節(jié)炎中的腸道菌群失調與腸道分泌型IgA水平的增加及核因子κ-B 配體的受體活化劑的減少相關［28］。抗菌肽能通過固有免疫受體NOD2 識別微生物種類，調控腸道內菌群的增生，曾有研究［38］發(fā)現，在銀屑病皮損中NOD2 基因表達上調。因此，我們認為腸道菌群的改變、局部炎癥的產生可能與銀屑病及其皮損相關。

此外，白細胞介素 23（IL-23）及 Th17 分泌的 IL-17、IL-22 也參與腸道-關節(jié)-皮膚免疫過程，腸道是誘導Th17成長分化的重要部位［39］。腸道微生物來源的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）和病原相關分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP）如脂多糖、鞭毛蛋白可誘導腸道內單核巨噬細胞釋放IL-1β、IL-6、IL-23，從而提供適合IL-17 分化成長的微環(huán)境［40］。如分段絲狀菌可附著于腸道上皮細胞，誘導固有層產生Th17，而Th17 細胞具有重要的免疫調節(jié)作用［41］。脆弱擬桿菌通過共生相關分子模式與CD4+T 細胞上Toll 樣受體結合，誘導并調節(jié)Treg 細胞抗炎活性，進而抑制Th17介導的免疫效應［42］。此外，研究顯示，潘氏細胞誘導產生的CD4+T 細胞或腸源性Th17可從腸道移動至全身并分別在關節(jié)或腎臟中引起全身性自身免疫疾?。?］。有研究發(fā)現［10］，與未經抗生素處理的小鼠比較，抗生素處理后的小鼠經咪喹莫特誘導后表現出較低程度的局部和全身Th17激活，且伴隨的銀屑病樣皮膚炎癥程度更輕，表明抗生素處理可導致小鼠腸道微生物群改變，進而改變Th17細胞應答來控制咪喹莫特誘導的銀屑病樣皮膚炎癥。

綜上所述，雖然目前腸道菌群失調與銀屑病炎癥的關系仍不十分清楚，但我們認為細菌產物、腸道免疫細胞腸外遷移及全身細胞因子釋放所形成的炎癥微環(huán)境可能引發(fā)銀屑病。

四、改變腸道菌群的治療措施

研究發(fā)現［43］，調整單種菌群即可改變腸道免疫平衡，如擬脆弱桿菌可通過其多聚糖A激活產IL-10的Treg細胞，繼而抑制IL-17A表達，從而達到抗炎作用。在成年鼠中，腸道梭菌屬可直接誘導炎癥性腸黏膜處腸巨噬細胞分泌抗炎因子IL-10抑制結腸炎癥反應［44］，也可通過Treg細胞克隆性增生抑制結腸和全身炎癥反應［44-45］。提示調整腸道微生態(tài)可能成為治療銀屑病的一種新療法。

此外，腸道菌群也受飲食影響，短期改變膳食營養(yǎng)素的攝入即可改變腸道菌群。David 等［46］指出，短期動物性（肉蛋奶類）飲食可增加耐膽汁酸類微生物（嗜膽菌屬和擬桿菌屬等）豐度，可能引起IBD，同時降低能代謝飲食中植物多糖的硬壁菌門水平。另一項研究［47］發(fā)現，高脂飲食可誘導脂肪性肝炎小鼠局部皮膚IL-17A和IL-22表達增加，且加重咪喹莫特誘導的小鼠銀屑病樣皮損，并有多項研究［47-48］證實，肥胖及高脂飲食可能加重銀屑病皮損。目前有一些研究指出，糞便移植可以治療因腸道菌群失調所致的相關疾病，包括感染［49］、IBD［50］，也可能對銀屑病關節(jié)炎［51］有一定療效。

目前，關于腸道微生物組與銀屑病的研究還僅限于腸道細菌，而寄生蟲、真菌和病毒對宿主免疫系統(tǒng)也會產生作用，相關研究尚處于起始階段。明確銀屑病腸道微生物的構成及其對銀屑病患者免疫穩(wěn)態(tài)及代謝等系統(tǒng)性的影響，對了解腸道菌群在銀屑病的發(fā)生和發(fā)展中的作用有很大幫助，也為銀屑病的治療提供了新的思路和方向。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突