胡煜 陳敏 顧恒

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病醫(yī)院理療科，南京 210042

銀屑病是一種常見(jiàn)的慢性炎癥性皮膚病，發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前普遍認(rèn)為，該病是多基因遺傳背景下由T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫異常性疾?。?］。然而，炎癥和免疫因子的調(diào)控機(jī)制還不清楚。非編碼RNA（non-coding RNA，ncRNA）是一類不能編碼蛋白質(zhì)的RNA，根據(jù)其長(zhǎng)度可以分為小分子非編碼RNA（sncRNA）和長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）。sncRNA 包括 Piwi 相關(guān) RNA、microRNA（miRNA）、小干擾RNA、轉(zhuǎn)錄起始RNA等［2］。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，miRNA和lncRNA 參與多種炎癥免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。本文主要綜述miRNA和lncRNA在銀屑病中的研究進(jìn)展。

一、miRNA和銀屑病

miRNA是一類約22個(gè)核苷酸長(zhǎng)度的內(nèi)源性RNA，能夠通過(guò)與靶mRNA的3′端非翻譯區(qū)結(jié)合而負(fù)調(diào)控基因表達(dá)或抑制翻譯，其機(jī)制為將反義序列連接到特定的互補(bǔ)靶mRNA，通過(guò)抑制翻譯過(guò)程來(lái)調(diào)控表達(dá)，或直接抑制靶mRNA 的表達(dá)［3］。目前已報(bào)道超過(guò) 200 種 miRNA 在銀屑病患者皮損或外周血中異常表達(dá)，主要生物學(xué)功能有調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖與分化、T淋巴細(xì)胞凋亡、炎癥因子和血管生成等。

1.miRNA 表達(dá)升高：miRNA-203 是最早報(bào)道的皮膚特異性表達(dá)的miRNA，能夠通過(guò)蛋白激酶C 依賴性方式調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞分化。銀屑病中miRNA-203升高能抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3表達(dá)，導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3持續(xù)活化，影響T細(xì)胞活化，從而在銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞分化和炎癥應(yīng)答中發(fā)揮重要作用［4］。近期研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-203通過(guò)靶向抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3，能夠增強(qiáng)白細(xì)胞介素17（IL-17）誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子分泌［5］。除此之外，miRNA-203還可以通過(guò)抑制腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-24和IL-8等炎癥因子的表達(dá)來(lái)抑制皮膚炎癥反應(yīng)［6-7］。

miRNA-146a 在銀屑病患者皮損和外周血單一核細(xì)胞中高表達(dá)，在正常皮膚中低表達(dá)。miRNA-146a可通過(guò)下調(diào)白細(xì)胞介素受體相關(guān)激酶1（IRAK1）和TNF 受體相關(guān)因子6，負(fù)向調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞中Toll 樣受體2 誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)［8］。此外，miRNA-146a能靶向結(jié)合fermitin家族相關(guān)蛋白1（FERMT1）抑制角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增殖［9］。銀屑病患者皮損和外周血單一核細(xì)胞中高表達(dá)的miRNA-146A 與IL-17的表達(dá)呈正相關(guān)，提示miRNA-146a 能夠抑制IL-17 介導(dǎo)的皮膚炎癥反應(yīng)［10］。

miRNA-21在銀屑病皮損真皮T淋巴細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，抑制活化的T 細(xì)胞凋亡并引起皮膚炎癥反應(yīng)［11］。研究發(fā)現(xiàn)［12］，銀屑病皮損中miRNA-21高表達(dá)與TNF-α的表達(dá)增加有關(guān)，在銀屑病皮損移植小鼠模型中抑制miRNA-21 后，皮損嚴(yán)重程度明顯改善。這些研究為揭示miRNA-21 在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的作用提供了有力證據(jù)。

miRNA-31 通過(guò)靶向調(diào)控絲氨酸/蘇氨酸激酶40（STK40）和蛋白磷酸酶6（ppp6c）參與銀屑病發(fā)病。STK40是NF-κB 信號(hào)途徑的負(fù)調(diào)節(jié)劑，miRNA-31 通過(guò)直接靶向STK40 使其表達(dá)降低，從而誘導(dǎo)NF-κB 信號(hào)通路激活以及角質(zhì)形成細(xì)胞中炎癥細(xì)胞因子和趨化因子產(chǎn)生，進(jìn)一步導(dǎo)致炎癥反應(yīng)［13］。同時(shí)，NF-κB能夠誘導(dǎo)miRNA-31直接抑制ppp6c 的表達(dá)，從而促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖，這可能是銀屑病表皮異常增殖的關(guān)鍵因素［14］。有研究通過(guò)檢測(cè)銀屑病患者與正常對(duì)照人群血清內(nèi)皮素1 和全血miRNA-31 水平發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者中兩者表達(dá)均明顯升高，提示miRNA-31 和內(nèi)皮素1可能是銀屑病的潛在生物標(biāo)志物［15］。

miRNA-155在銀屑病皮損中高表達(dá)，通過(guò)上調(diào)第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶張力蛋白同源物基因的表達(dá)來(lái)抑制AKT 信號(hào)通路活化，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增殖并抑制細(xì)胞凋亡［16］。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者皮膚間充質(zhì)干細(xì)胞中miRNA-155 同樣高表達(dá)，推測(cè)miRNA-155 水平升高導(dǎo)致間充質(zhì)干細(xì)胞功能受損，從而參與銀屑病發(fā)?。?7］。

2.miRNA表達(dá)降低：miRNA-125b是銀屑病皮損中下調(diào)最明顯的miRNA之一，通過(guò)調(diào)控成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2在角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增殖和異常分化中發(fā)揮作用［18］。此外，泛素特異性蛋白酶2是最新發(fā)現(xiàn)的miRNA-125b的標(biāo)靶之一，受miRNA-125b 調(diào)控后影響NF-κB 信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致銀屑病皮損形成［19］。miRNA-486-3p 在銀屑病患者表皮中表達(dá)降低，且與銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)呈負(fù)相關(guān)。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β/SMAD通過(guò)調(diào)控miRNA-486-3p介導(dǎo)角蛋白17 表達(dá)和角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增殖，從而導(dǎo)致銀屑病的發(fā)生［20］。miRNA-424 在銀屑病皮損中低表達(dá)，可使與細(xì)胞增殖相關(guān)的因子絲裂原活化蛋白激酶激酶1和細(xì)胞周期蛋白E1 表達(dá)增加，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖［21］。最近研究報(bào)道，miRNA-4516的表達(dá)在銀屑病皮損中顯著下調(diào)，可能通過(guò)抑制纖連蛋白1和整聯(lián)蛋白α9信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)一步抑制角質(zhì)形成細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和誘導(dǎo)分化［22］。

二、lncRNA和銀屑病

lncRNA 是一類長(zhǎng)度大于200 個(gè)核苷酸的非編碼RNA，越來(lái)越多的研究表明，lncRNA 具有重要的生物學(xué)作用，主要通過(guò)表觀遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控來(lái)影響基因的表達(dá)。根據(jù)lncRNA 與編碼基因的位置關(guān)系，分為正義lncRNA、反義lncRNA、內(nèi)含子lncRNA、雙向lncRNA 和基因間 lncRNA（lincRNAs）［23］。lncRNA 的作用模式可以分為信號(hào)分子、誘餌分子、引導(dǎo)分子和支架分子。作為信號(hào)分子，lncRNA 在特定刺激下，會(huì)被特異性轉(zhuǎn)錄，并作為信號(hào)分子參與信號(hào)通路的傳導(dǎo)，從而調(diào)控下游基因轉(zhuǎn)錄；作為誘餌分子，lncRNA 被轉(zhuǎn)錄后能夠直接與蛋白分子相結(jié)合，從而阻斷該蛋白的作用與信號(hào)通路；作為引導(dǎo)分子，lncRNA 與蛋白結(jié)合后形成蛋白復(fù)合物，能夠?qū)⒌鞍讖?fù)合物結(jié)合到特定的DNA 序列上；作為支架分子，lncRNA 能夠結(jié)合多個(gè)效應(yīng)分子，為其提供相互左右的平臺(tái)。lncRNA 在發(fā)揮功能時(shí)，可能是多種作用模式的綜合表現(xiàn)［24］。

1.銀屑病皮損中差異表達(dá)的lncRNA：隨著測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，篩選出在銀屑病中差異表達(dá)的多種lncRNA。Tsoi等［25］通過(guò)對(duì)99例銀屑病患者皮損、27例穩(wěn)定期銀屑病患者非皮損和90 例正常人皮膚進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)1 214 個(gè)lncRNA在銀屑病患者皮損與正常人皮膚中差異表達(dá)，同時(shí)在18 份新的皮膚樣品（6 份銀屑病皮損、6 份非皮損和6 份正常人皮膚）中檢測(cè)lncRNA G2608、G25746和G36220的表達(dá)，其中l(wèi)ncRNA G2608 在銀屑病皮損中表達(dá)明顯升高，lncRNA G25746 和G36220 在銀屑病皮損中表達(dá)顯著降低。Ahn 等［26］和Gupta 等［27］對(duì)18例阿達(dá)木單抗治療前后銀屑病患者皮損和16例健康人皮膚進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮損與正常人皮膚相比，971個(gè)lncRNA差異表達(dá)，皮損治療前后相比有157個(gè)lncRNA 差異表達(dá)。富集分析顯示，短鏈脂肪酸代謝與銀屑病相關(guān)性最強(qiáng)，而白細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性和細(xì)胞殺傷的調(diào)節(jié)作用與生物制劑治療相關(guān)性最強(qiáng)。此外，該研究鑒定了在已知銀屑病易感基因位點(diǎn)CARD14、LCE3B/LCE3C 和 IL-23R 附近的 3 個(gè)差異表達(dá)的lncRNA，這些lncRNA是否參與調(diào)節(jié)銀屑病相關(guān)基因的功能仍需進(jìn)一步研究。

2.PRINS與銀屑?。篜RINS是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)與銀屑病相關(guān)的lncRNA［28］，在銀屑病患者的非皮損中表達(dá)高于銀屑病皮損和健康人皮膚，表明PRINS 可能與銀屑病易感性相關(guān)［29］。研究發(fā)現(xiàn)，PRINS 能夠調(diào)節(jié)抗凋亡蛋白 G1P3 的表達(dá)，而高表達(dá)的G1P3可能有助于維持角質(zhì)形成細(xì)胞在銀屑病皮損發(fā)生發(fā)展中的作用［30］。此外，核仁磷酸蛋白被鑒定為PRINS 的配體，銀屑病皮損表皮中核仁磷酸蛋白在基底層角質(zhì)形成細(xì)胞中表達(dá)最高，其在銀屑病中發(fā)揮作用的機(jī)制仍然需要進(jìn)一步研究［31］。最新研究發(fā)現(xiàn)，PRINS 能夠直接結(jié)合特定位點(diǎn)處的IL-6和CCL-5 mRNA，導(dǎo)致其表達(dá)和相應(yīng)蛋白分泌減少，從而抑制炎癥反應(yīng)，推測(cè)這可能是PRINS參與銀屑病炎癥過(guò)程的作用機(jī)制［32］。

3.其他 lncRNA 與銀屑?。篜SORS1C3 靠近 HLA-C 并位于PSORS1基因座內(nèi)，研究發(fā)現(xiàn)其與瑞典人群的銀屑病有強(qiáng)相關(guān)性［33］。同時(shí)，一項(xiàng)178 例中國(guó)銀屑病患者測(cè)序研究發(fā)現(xiàn)，PSORS1C3同樣是尋常性銀屑病患者重要的易感基因之一［34］。Li 等［35］對(duì) 92 例銀屑病患者皮損和82 例正常人皮膚進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測(cè)序和加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析，鑒定了新的lncRNA TINCA，并且發(fā)現(xiàn)其通過(guò)調(diào)控靶基因STAU1參與調(diào)節(jié)表皮分化，從而影響銀屑病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。最新研究發(fā)現(xiàn)［36］，lncRNA-MSX2P1在銀屑病皮損中表達(dá)升高，并能夠通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制miRNA-6731-5p 和激活S100A7 促進(jìn)IL-22刺激的角質(zhì)形成細(xì)胞增殖。因此，（lncRNA-MSX2P1）-（miRNA-6731-5p）-（S100A7）通路可能是銀屑病發(fā)病過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)。

三、小結(jié)

目前對(duì)于miRNA 和lncRNA 在銀屑病中作用的相關(guān)研究已經(jīng)取得了一定進(jìn)展，已發(fā)現(xiàn)在銀屑病中存在多種差異表達(dá)的miRNA和lncRNA，并且正在不斷深入研究其在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的功能和分子機(jī)制。相信隨著技術(shù)的發(fā)展和研究深入，miRNA和lncRNA有望成為銀屑病治療的新靶點(diǎn)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突