余麗娟 呂中法

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院皮膚科，杭州 310009

斑禿是臨床上常見的脫發(fā)類型之一，表現(xiàn)為突然發(fā)生的非瘢痕性局限性脫發(fā)，嚴重者可進展為全禿或普禿。斑禿可發(fā)生于任何年齡，青壯年多見，男女發(fā)病率相當，在全球范圍內(nèi)其終生發(fā)病率約2%［1］。斑禿起病急、病程長、影響美觀，常給患者心理、工作和社會活動帶來嚴重影響。其病因尚不完全清楚，與感染、心理應(yīng)激、內(nèi)分泌失調(diào)及自身免疫等相關(guān)，可能屬于多基因疾病范疇。目前，斑禿的治療措施主要有口服、外用、肌內(nèi)或局部皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素和外用米諾地爾酊及光化學(xué)療法等，但仍有患者經(jīng)過上述治療后療效不明顯。近年來，國外開展了很多有關(guān)JAK 抑制劑治療斑禿的臨床試驗。現(xiàn)對JAK抑制劑治療斑禿的研究現(xiàn)狀綜述如下。

一、斑禿發(fā)病機制

1.遺傳因素：同卵雙胞胎或兄弟姐妹之間可共同出現(xiàn)斑禿［2］，提示該病的發(fā)病與遺傳因素有關(guān)。Petukhova 等［3］首次對1 054個斑禿病例組和3 278個對照組樣本進行全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS），并確定139個與斑禿具有顯著相關(guān)性的單核苷酸多態(tài)性位點。目前認為斑禿的發(fā)生與人類白細胞抗原Ⅱ類等位基因相關(guān)［4］。Betz 等［5］結(jié)合兩項GWAS中的數(shù)據(jù)進行有關(guān)斑禿的Meta 分析，發(fā)現(xiàn)主要組織相容性復(fù)合體（MHC）與斑禿的相關(guān)性最高，人類白細胞抗原DR抗原是關(guān)鍵的致病因素。

2.毛囊免疫赦免區(qū)的破壞：免疫赦免區(qū)是指機體接受同種或異種移植后不發(fā)生或僅發(fā)生輕微排斥反應(yīng)的部位，包括眼前房、毛囊、睪丸、胎盤等。Billingham 和 Silvers［6］通過對皮膚移植的觀察，發(fā)現(xiàn)生長期毛囊可以逃脫免疫清除機制。Westgate等［7］提出毛囊免疫赦免的概念，維持毛囊免疫赦免的機制主要包括：①毛囊上皮細胞低表達或不表達MHC-Ⅰ類分子，使該部位自身抗原被隔絕而免受自身反應(yīng)性CD8+T淋巴細胞攻擊；②免疫抑制劑的分泌，如轉(zhuǎn)化生長因子β1、α黑素細胞刺激素等。此外，降鈣素基因相關(guān)肽也是維持毛囊免疫赦免機制的重要調(diào)節(jié)因子［8］。當上述維持毛囊免疫赦免的機制被破壞后，生長期毛囊受到CD8+T 淋巴細胞的攻擊，導(dǎo)致斑禿或普禿的發(fā)生。

3.其他：Arita 等［9］提出過敏原誘導(dǎo)的過敏反應(yīng)可能也參與普禿的發(fā)病機制，但具體機制未明。另外，最近研究發(fā)現(xiàn)斑禿患者血清中25-羥維生素D水平降低，提示它可能也參與斑禿的發(fā)病過程，具體機制有待進一步研究［10］。

二、JAK抑制劑與斑禿

JAK是一類非受體酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3 以及TYK2，除JAK3 主要表達在造血系統(tǒng)外，其他廣泛存在于各種組織和細胞中。JAK的底物為信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT），目前STAT 家族有7 個成員，包括白細胞介素（IL）、干擾素（IFN）在內(nèi)的細胞因子利用JAK-STAT通路將信號從細胞膜傳遞到細胞核內(nèi)，從而參與自身免疫性和炎癥性疾病的發(fā)病過程，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病等。JAK抑制劑的作用機制與斑禿發(fā)病機制之間的關(guān)聯(lián)提示其可用于斑禿的治療。

1.作用機制：CD8+NKG2D+T 細胞產(chǎn)生的 IFN-γ 在斑禿的發(fā)生過程中起關(guān)鍵作用。IFN-γ 結(jié)合毛囊上皮細胞上的相應(yīng)受體，誘導(dǎo)JAK1、JAK2 介導(dǎo)的STAT1 磷酸化，引起IL-15表達增加；而IL-15亦能活化CD8+T細胞上的受體，誘導(dǎo)JAK1、JAK3介導(dǎo)的STAT5磷酸化，促進IFN-γ表達，形成正反饋循環(huán)［11］。IFN-γ等促炎因子的累積刺激MHC-Ⅰ類分子異位表達，毛囊上皮細胞的自身抗原被T 細胞識別并受到攻擊，從而導(dǎo)致毛發(fā)脫落。

JAK家族酪氨酸蛋白激酶是IFN-γ受體的下游效應(yīng)器，所以JAK抑制劑可以清除IFN信號，從而起到阻止斑禿進展的作用。另外，Harel等［12］研究表明，JAK-STAT信號通路抑制劑還可能通過刺激毛囊干細胞活化和增殖來促進毛發(fā)生長。

2.臨床療效：JAK抑制劑有托法替尼、魯索替尼和巴瑞克替尼等。托法替尼主要抑制JAK3，對JAK1和JAK2也有一定的抑制作用。2012年，托法替尼獲得美國食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準應(yīng)用于治療甲氨蝶呤不耐受或反應(yīng)不佳的中重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）。魯索替尼主要抑制JAK1 和JAK2，是第一個獲得FDA 批準的專門治療骨髓纖維化的藥物。巴瑞克替尼可用于治療中重度RA。但是，目前JAK抑制劑目前還未獲得FDA批準用于治療斑禿。

近年來，托法替尼和巴瑞克替尼治療斑禿的臨床報道中只有口服制劑，而魯索替尼包括口服和外用兩種劑型。Craiglow 和 King［13］首次報道 1 例普禿和銀屑病患者口服托法替尼后毛發(fā)開始生長，經(jīng)過8 個月治療后毛發(fā)幾乎完全長出。Xing 等［14］報道 3 例中重度斑禿患者，在口服魯索替尼治療3～5 個月后毛發(fā)也幾乎完全長出。隨后又有很多相關(guān)的臨床試驗和病例報道發(fā)表。檢索PubMed 數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)2014年7月至2018年2月期間有關(guān)JAK 抑制劑治療斑禿、全禿和普禿的文獻共計20篇［11，13-31］，222例患者使用JAK抑制劑，其中203例口服托法替尼，16例口服魯索替尼，1例口服巴瑞克替尼，2例外用魯索替尼。采用口服治療的患者中，約半數(shù)中重度斑禿患者在治療后毛發(fā)幾乎完全長出，療效較明顯。部分患者在停藥后復(fù)發(fā)［19，21，24-25］，提示患者在毛發(fā)重新長出后還需維持治療一定時間。Craiglow 等［15］外用魯索替尼霜劑治療普禿，發(fā)現(xiàn)12周后患者右側(cè)眉毛恢復(fù)正常，左側(cè)眉毛明顯再生。但Deeb和Beach［16］對1例具有4年斑禿病史的患者也采用外用魯索替尼治療3.5個月后，脫發(fā)情況未見改善。這種結(jié)果的偏差可能是由患者自身因素或與治療方案相關(guān)的外在因素造成。指甲改變是斑禿的常見特征，可表現(xiàn)為甲凹陷、砂紙甲、脆甲癥等，其中以甲凹陷最為常見，平均發(fā)病率約為30%，可導(dǎo)致較嚴重的外形損傷和功能喪失。研究表明，托法替尼不僅可以促進普禿患者毛發(fā)生長，還能有效治療指甲改變［32］。

3.不良反應(yīng)：多數(shù)患者在治療過程中未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。Craiglow 等［15］報道的患者在治療的第 4、8 和12 周白細胞計數(shù)略下降。Mrowietz 等［17］報道的年輕女性患者在治療第6周出現(xiàn)帶狀皰疹。其他報道中較常見的不良反應(yīng)為感染，尤其是上呼吸道感染［18-21］。

目前JAK抑制劑治療RA已較成熟，故可從JAK抑制劑治療RA 的角度來預(yù)測其應(yīng)用于斑禿治療時可能發(fā)生的不良反應(yīng)。托法替尼治療RA常見的不良反應(yīng)有感染、總膽固醇升高、中性粒細胞數(shù)量減少、轉(zhuǎn)氨酶和血肌酐升高及貧血等［33］。2017年8月，巴瑞克替尼的產(chǎn)品特性概要修訂的內(nèi)容中加入一項新的內(nèi)容，即有報道稱使用巴瑞克替尼治療的RA 患者出現(xiàn)深靜脈血栓形成和肺栓塞。Scott 等［34］利用公開數(shù)據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，使用該藥物治療RA確實會有發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險，但是發(fā)生率較低，具體有待進一步大規(guī)模的長期觀察性研究證實。此外，托法替尼阻止IL-2和IL-15信號后會減少自然殺傷細胞的分化和活化，可能會導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生。Curtis等［35］發(fā)現(xiàn)，5 671例接受托法替尼治療的RA患者中，107人發(fā)生惡性腫瘤，其中最常見的腫瘤是肺癌，其次是乳腺癌、淋巴瘤和胃癌。

三、結(jié)語

針對常規(guī)治療方法無效的斑禿患者可以考慮使用JAK抑制劑。近3年來，采用口服JAK抑制劑治療的患者中，約半數(shù)中重度斑禿患者在治療后毛發(fā)幾乎完全長出，療效較為明顯。雖然目前研究表明JAK 抑制劑治療較嚴重的斑禿、全禿和普禿是一種較為安全有效的方法［19-20］，但是從JAK抑制劑治療RA過程中發(fā)生的不良反應(yīng)來看，在臨床試驗期間還應(yīng)密切關(guān)注患者的肝功能、血肌酐、全血計數(shù)、血脂及電解質(zhì)等情況。此外，由于部分患者在停藥后可能會復(fù)發(fā)，所以治療持續(xù)時間、維持劑量等也有待進一步探討。

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