李 瑾，孫宇欣#，趙雅嫻，郭瀛澤，趙靜霞*，郭麗榮*

(1.吉林大學護理學院，吉林 長春130021；2.山東協(xié)和學院護理專業(yè))

維生素D(Vitamin D，VD)是一種脂溶性激素，在人體內(nèi)具有重要的作用?？梢跃S持血清鈣和磷濃度穩(wěn)定、預防骨軟化癥和小兒佝僂病，促進腸道鈣離子吸收等經(jīng)典生理作用。越來越多的研究表明維生素D缺乏與多種疾病發(fā)生相關，如多囊卵巢綜合征[1]、支氣管哮喘[2]、心肌梗死等相關。補充維生素D能夠通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)活性、抗炎癥、抗血管鈣化、抑制氧化應激反應、上調利鈉肽受體的表達、提高胰島素敏感性等作用，降低心肌梗死、心房顫動、糖尿病等疾病的發(fā)生幾率，改善疾病預后，甚至對維持急危重癥患者各系統(tǒng)的功能也具有重要意義。本文針對維生素D對心血管系統(tǒng)的作用及其他可能的作用機制進行闡述。

1 概述

隨著中國社會老齡化的不斷加劇，心血管系統(tǒng)疾病發(fā)病率持續(xù)升高。2018年《中國心血管病報告》中顯示[3]，中國心血管系統(tǒng)疾病患病人數(shù)約達2.9億，其中冠心病患病人數(shù)達1100萬，2016年心血管系統(tǒng)疾病死亡率仍居首位。一項前瞻性隊列研究[4]顯示，低25-(OH)D和1,25-(OH)2D3水平與全因死亡率和心血管系統(tǒng)疾病死亡率獨立相關。近年來越來越多的醫(yī)學研究證實，維生素D在心血管系統(tǒng)疾病中有重要作用。

2 維生素D的代謝方法

維生素D是一種脂溶性激素，它有兩種形式：(1)維生素D3，主要來自皮膚暴露于波長290-315 nm的紫外線B光(UVB)時7-脫氫膽固醇(維生素D3原)的代謝轉化[5]，與飲食攝取維生素D2后的內(nèi)源性轉化；(2)維生素D2，僅來自飲食，尤其是動物的肝臟、脂肪，蛋黃等。維生素D及其代謝產(chǎn)物與維生素D結合蛋白(DBP)結合轉運[6]。維生素D在體內(nèi)通過肝臟和腎臟的兩次羥化作用轉化為1,25-(OH)D3，與維生素D受體(VDR)結合發(fā)揮其生物學作用。1,25-(OH)2D3與VDR結合后，配體結合的VDR能夠易位到細胞核，與靶基因調節(jié)區(qū)的維生素D反應原件(VDRE)相互作用，進而調節(jié)VDR的轉錄過程。通過與類視黃醇X受體(RXR)結合，使這種相互作用增強[7]。

3 維生素D的生理作用

維生素D能夠調節(jié)機體內(nèi)的鈣磷代謝，促進機體對鈣的吸收并促進骨鹽沉積。近年來研究表明，維生素D能夠降低RAAS活性、抗炎癥反應、抗血管再生、抗心室肥厚、抗纖維化等，并對心血管系統(tǒng)疾病起到有利的調控作用[8]。

4 維生素D在心血管疾病中發(fā)揮作用的可能機制

維生素D通過多種機制作用于人體心血管系統(tǒng)，但其具體機制尚未明確。有文獻報道稱，低水平維生素D與單發(fā)性房顫[9]、充血性心力衰竭、炎癥反應亢進[10]等因素顯著相關。維生素D可通過降低RAAS系統(tǒng)活性、抗炎癥反應、抗血管鈣化、抑制氧化應激反應、上調利鈉肽受體的表達、提高胰島素敏感性等途徑，來調控心血管疾病。

4.1 降低腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活性代謝產(chǎn)物血管緊張素II(Ang II)，能夠加速機體分泌醛固酮，兩者共同作用起到增加血容量、升高血壓等作用。Ang II還具有多種多樣的生理作用，如促進纖維組織生成、炎癥的發(fā)生、細胞肥大和增殖、通過正性肌力作用來增強交感神經(jīng)的影響、與血管緊張素受體(ATR)結合后引起血管平滑肌(VSMCs)收縮。因此，過度激活的RAAS系統(tǒng)可能會給機體帶來一系列不良的影響。

維生素D在調節(jié)RAAS系統(tǒng)的過程中起關鍵作用。有研究表明[9]，Cyp27b1基因編碼1α-羥化酶，而后者是合成1,25-(OH)2D3過程中必需的酶類。Cyp27b1基因缺失后，小鼠血漿腎素濃度上調，進而導致高血壓和心臟肥大；外源性補充1,25-(OH)2D3后可使上述癥狀減輕。由此可見，維生素D能抑制RAAS系統(tǒng)活性，減輕心血管重構程度，改善心血管系統(tǒng)癥狀。

1,25-(OH)2D3可以誘導特異性的CAAT增強蛋白(C/EBP)家族成員，并共同作用增強Cyp24a1和Bglap轉錄；同時C/EBPβ，Runx2轉錄因子和VDR都有助于控制基質金屬蛋白酶13(Mmp13)基因的轉錄，從而調控心血管系統(tǒng)功能[11]。除此以外，一項研究表明[12]維生素D缺乏會導致內(nèi)皮細胞NO合酶表達減少，可能使小鼠出現(xiàn)內(nèi)皮細胞功能障礙、動脈粥樣硬化，主動脈抗阻增加，加重心血管系統(tǒng)癥狀。

綜上所述，機體內(nèi)濃度穩(wěn)定的維生素D可以通過抑制RAAS系統(tǒng)活性，來維持心血管系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)；而維生素D缺乏或不足時，可能激活RAAS系統(tǒng)，從而增加心血管疾病患病概率。

4.2 抗炎癥反應

炎癥的刺激可加速成纖維細胞和平滑肌細胞的遷移和增殖進而生成新的結締組織，造成心肌炎、心肌纖維化，甚至導致急性冠脈綜合征[13](ACS)，是心血管疾病的高危因素之一。Al等[14]研究顯示，維生素D通過抑制NF-кB/p65信號通路來降低腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達，對預防或減少心肌肥大和心血管疾病可能起著至關重要的作用；而其他有助于保護心臟的信號通路仍需進一步的研究。Sahar[15]研究表明，維生素D2能使心肌的聚-ADP核糖聚合酶，環(huán)氧合酶-2，腫瘤壞死因子α，白細胞介素-6，半胱天冬酶-3，BAX和p53顯著下調，減少心肌中的炎性細胞浸潤，進而保護心肌細胞與血管內(nèi)皮細胞；還可通過改善高血糖、血脂異常、不平衡的氧化還原過程、炎癥反應和細胞凋亡，來保護糖尿病大鼠的心肌細胞，降低其發(fā)生急性心肌梗死的概率。

4.3 抗血管鈣化

研究表明[16]，1,25-(OH)2D3的缺乏與下肢血管病變具有顯著相關性。甲狀旁腺素(PTH)與維生素D之間存在反饋周期，PTH可上調維生素D濃度，維生素D則下調PTH濃度[17]。低水平的維生素D增加機體內(nèi)PTH的含量，刺激尿液中的磷酸鹽分泌，同時影響骨的生長，增加破骨細胞的活動能力，易導致體內(nèi)鈣的流失，增加血管鈣化的風險。L.Mino等的[18]研究表明，低水平維生素D與甲狀腺過氧化物酶(TPO)的抗體水平有較大相關性，低水平維生素D使體內(nèi)TPO抗體含量顯著升高。慢性腎病患者常常伴發(fā)有血管鈣化可能與該項機制有關[19]?；|金屬蛋白酶(MMP-2，MMP-9)、腦鈉肽(BMP)的表達也可被維生素D抑制，進一步抑制血管鈣化的過程[20]。賀曉蕾等人的研究中[21],在持續(xù)性非臥床腹膜透析腎性骨營養(yǎng)不良的患者中，基因型為bb的患者其血管鈣化程度要明顯比基因型為Bb和BB患者高，該項研究表明維生素D受體的基因型可能對血管鈣化有影響。

4.4 抑制氧化應激反應

AngII可誘導腎動脈活性氧簇(ROS)增高，在抑制肝蛋白-1(SOD-1)表達的同時，加速血管收縮、使血壓升高并促進血管緊張素受體1(AT1)NADPH氧化酶(NOX-2、NOX-4、p67phox)亞單位的表達。體內(nèi)外實驗均證實[22]1,25-(OH)2D3能改善高血壓患者血管內(nèi)皮細胞功能，防止ROS過度產(chǎn)生，抑制AngII產(chǎn)生的氧化應激反應。有研究表明[23]，鼠神經(jīng)生長因子(mNGF)注射液聯(lián)合維生素D、甲鈷胺能降低糖尿病患者體內(nèi)氧化應激產(chǎn)物丙二醛(MDA)、晚期氧化蛋白產(chǎn)物(AOPP)的表達，換言之，使氧化應激反應得到抑制。另外，硫氧還蛋白結合蛋白(TXNIP)可抑制硫氧還蛋白清除ROS，是導致氧化應激損傷的重要蛋白[24]。有小鼠實驗表明[25]，維生素D的缺乏可提高TXNIP的表達過程，而補充維生素D后，TXNIP的表達降低，氧化應激損傷減少。

4.5 上調利鈉肽受體(NPR)的表達

心房利鈉肽(ANP)是心血管系統(tǒng)有重要意義的激素，作為一種鈣離子通道拮抗劑它可以調節(jié)心律，同時作為強的利尿劑，有排鈉利尿、擴張血管、降低血壓的作用。因此利鈉肽受體，尤其是利鈉肽受體A型(NPR-A)，便在心血管系統(tǒng)的調節(jié)中起著重要作用。血管平滑肌細胞中的A型NPR能夠通過激活ANP，以激活鳥苷酸環(huán)化酶提高其活性，從而提高cGMP水平，然后激活鳥苷酸蛋白激酶，以多種方式促進細胞內(nèi)鈣的流動，從而維持機體血壓，促進機體的血管擴張[26]。研究顯示，在1,25(OH)2D3的作用下，能夠促進機體內(nèi)NPR-A基因和蛋白的表達，從而促進血管擴張、抗細胞的有絲分裂，進而調節(jié)上調利鈉肽受體的表達，參與血壓的調控過程。因此維生素D可增加NPR-A的表達，促進ANP的作用，從而降低血壓，對心血管系統(tǒng)起到保護效果。

4.6 提高胰島素敏感性

胰島素抵抗可使血漿胰島素水平升高，從而導致內(nèi)皮細胞NO減少，血管舒張功能下降，繼而升高血壓、增加血管損傷概率。一項維生素D對肥胖成年男性胰島素敏感性的研究[27]顯示，補充維生素D可提高組織攝糖量，胰島素抵抗明顯減輕。Mitri等人[28]的研究表明，維生素D可幫助糖尿病患者提升體內(nèi)胰島B細胞的分泌功能。也就是說，胰島B細胞的生長分化可通過其表面的VDR被1,25-(OH)2D3調節(jié)，從而減輕胰島素抵抗。此外，也有不少研究表明，維生素D基因的多樣性可影響血糖控制，尤其對II型糖尿病有重要意義。對維生素D缺乏與糖耐量較低的患者行補充維生素D治療，可較為有效地改善胰島素釋放情況與胰島素抵抗[29]。因此，補充維生素D能提升機體胰島素的敏感性，維持內(nèi)皮細胞NO水平，從而保護血管，維持正常血壓。

5 維生素D劑量

目前尚無實驗表明體內(nèi)維生素D維持在何種水平對人體較為安全。有實驗表明[30]，高劑量維生素D可以明顯降低早產(chǎn)兒佝僂病的發(fā)生，提高血鈣水平；補充維生素D能降低老年人晨起血壓且呈劑量的依賴性[31]。劑量-反應關系表明[32]血漿中25(OH)D水平處于<40-60 nmol/L和>100 nmol/L，導致肌肉骨骼系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)相關疾病的發(fā)生率增大。但攝入過多的維生素D或維生素D的代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積過度，反而會產(chǎn)生一系列的中毒癥狀，如皮膚瘙癢，厭食、嗜睡、腹瀉、尿頻以及鈣在血管壁及體內(nèi)器官壁上的異常沉淀，導致動脈粥樣硬化的發(fā)生加重心血管疾病的發(fā)生危險、關節(jié)疼痛和彌漫性骨質脫礦化等。但在天津醫(yī)院的一項大數(shù)據(jù)研究中卻顯示[33]，補充維生素D、鈣劑等相關制劑對改善老年人骨質疏松的現(xiàn)狀無明顯意義，甚至高劑量的維生素D還有增加其骨質疏松發(fā)生的風險。因此，維生素D 的劑量水平是我們?nèi)孕杼接懙闹卮髥栴}。

6 展望

足量的維生素D對維持心血管系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)具有重要意義，但目前對于維生素D的爭議仍有很多。近期有研究發(fā)現(xiàn)[34]，維生素D對心血管系統(tǒng)疾病的影響與種族有關，但其機制仍需探索。我們?nèi)孕枰罅康脑囼瀬黻U明維生素D在心血管作用的具體機制，探索維生素D作用的安全范圍。在維生素D的相關研究不斷進展的同時，能夠明確闡述其對心血管疾病的作用機制，并將其應用到臨床患者的預防與治療中。

臨床工作者也應當認識到維生素D對人體的重要作用不僅僅限于心血管系統(tǒng)，多項研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏或過量對機體免疫系統(tǒng)、兒童的生長發(fā)育、女性的生殖系統(tǒng)等都會造成危害。如何發(fā)揮維生素D對人體的重要作用來預防疾病的發(fā)生、改善其預后等也需要我們不斷探尋。