雷 露，喬 逸，楊志福，文愛東（.空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 70032；2.中國藥科大學基礎(chǔ)醫(yī)學與臨床藥學學院，江蘇 南京 298）

1 臨床資料

患者，女性，54 歲，體質(zhì)量71 kg，4 個月前在我院行內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶鞍上池囊腫溝通術(shù)；兩個月前在我院行內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶蝶竇顱底探查術(shù)+腦脊液鼻漏修補術(shù)，術(shù)后抗感染治療。因間斷頭痛、頭暈、發(fā)熱近20日院外治療效果不明顯，于2019 年1 月18 日入住我院神經(jīng)外科。患者既往病史否認精神病史。入院檢查：T 35.8 ℃、P 70次·min-1、R 18次·min-1、BP 100/60 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）?；颊弑砬榈?、神智清楚、精神狀態(tài)差，查體合作。輔助檢查血常規(guī)示：WBC 3.49×109·L-1、N% 63.6%、PLT 157×109·L-1，HGB 115 g·L-1；腦脊液常規(guī)：腦脊液外觀黃色微渾、腦脊液球蛋白定性試驗為弱陽性、WBC 40×106·L-1、RBC 3100×106·L-1；腦脊液生化：葡萄糖2.7 mmol·L-1、氯115.6 mmol·L-1、蛋白質(zhì)0.42 g·L-1；腦脊液培養(yǎng)：白色假絲酵母菌（對5-氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑敏感）。

入院后給予注射用伏立康唑200 mg（輝瑞制藥有限公司，批號：Z540002），q 12 h，ivgtt；利奈唑胺600 mg，bid，ivgtt。入院后連續(xù)發(fā)熱，最高體溫為入院第6 天38.8 ℃。伏立康唑和利奈唑胺抗感染治療10 d 后，患者訴頭痛減輕不明顯，請臨床藥師會診。臨床藥師會診時，患者白細胞WBC 5.77×109·L-1、N% 72.2%、PLT 193×109·L-1、HGB 91 g·L-1；ALT 30 IU·L-1、AST 17 IU·L-1、白蛋白35.5 g·L-1、總膽紅素9.7 μmol·L-1。腦脊液常規(guī)：腦脊液外觀無色清亮、腦脊液球蛋白定性+、WBC 850×106·L-1、RBC 160×106·L-1、腦脊液淋巴細胞百分率23%、腦脊液白細胞百分率77%；腦脊液生化：葡萄糖1.95 mmol·L-1、氯105.8 mmol·L-1、蛋白質(zhì)0.79 g·L-1；腦脊液培養(yǎng)結(jié)果：白色假絲酵母菌。臨床藥師結(jié)合前期治療效果及腦脊液培養(yǎng)結(jié)果建議繼續(xù)給予注射用伏立康唑，劑量調(diào)整為400 mg，bid，ivgtt。

調(diào)整伏立康唑劑量應用后5 d（持續(xù)應用伏立康唑第15 天），患者出現(xiàn)夜間興奮、話多。請心理科醫(yī)生會診，專科查體：表情焦慮，對答切題、記憶力可，定向力完整，計算力可，注意力欠集中，情緒低落，偶有悲觀消極觀念。建議給予奧氮平片1.25 mg，qn，口服。臨床藥師再次會診，患者WBC 6.22×109·L-1、N% 75.5%、PLT 123×109·L-1，HGB 99 g·L-1；ALT 26 IU·L-1、AST 23 IU·L-1、白蛋白 46.2 g·L-1、總膽紅素11.9 μmol·L-1?；颊哌B續(xù)3 d體溫正常；腦脊液常規(guī)：腦脊液外觀無色清涼、腦脊液球蛋白定性試驗為弱陽性、WBC 402×106·L-1、RBC 1×106·L-1、腦脊液淋巴細胞百分率15%、腦脊液白細胞百分率85%；腦脊液生化：葡萄糖1.50 mmol·L-1、氯115 mmol·L-1、蛋白質(zhì)1.68 g·L-1；腦脊液培養(yǎng)結(jié)果：白色假絲酵母菌。臨床藥師考慮患者出現(xiàn)幻覺、譫妄為伏立康唑引起的神經(jīng)損害，建議停用伏立康唑給予氟康唑注射液400 mg（首劑800 mg）治療顱內(nèi)感染?；颊呖诜W氮平片3 d后幻覺消失，經(jīng)氟康唑再次抗真菌治療持續(xù)20 d后，患者顱內(nèi)感染好轉(zhuǎn)出院。

2 討論

2.1 伏立康唑不良反應概述

伏立康唑是第二代三唑類廣譜抗真菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌效力強的特點，抗菌譜包括念珠菌屬、曲霉菌屬、隱球菌屬、鐮刀霉菌屬和莢膜組織胞漿菌等致病真菌，主要用于治療免疫功能低下所致的嚴重侵襲性真菌感染[1]。常見不良應為雙硫侖樣反應、藥物熱、心動過速、肝損害、低血鉀、凝血功能異常、皮膚色素沉著、肌病、視網(wǎng)膜炎、黃視、紅視、皮疹、變態(tài)反應、周圍性水腫、骨膜炎、低血糖等；罕見不良反應包括剝脫性皮炎、聲音嘶啞、肌痛、神經(jīng)精神癥狀[2-4]。

2.2 藥品不良反應的相關(guān)性分析

患者為中年女性，既往無精神異常病史，院外給予萬古霉素、美羅培南抗感染治療期間未出現(xiàn)幻覺等精神異常。入院前十天伏立康唑與利奈唑胺合并用藥，患者出現(xiàn)精神異常是在停用利奈唑胺，伏立康唑加用劑量后五天出現(xiàn)的，可以排除利奈唑胺的影響；出現(xiàn)幻覺時顱內(nèi)感染處于穩(wěn)定好轉(zhuǎn)趨勢，可以排除顱內(nèi)感染引起的精神異常。因此判定患者出現(xiàn)的幻覺癥狀可能與使用伏立康唑有關(guān)。

根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》中藥品和不良反應相關(guān)性的評定標準，伏立康唑的使用時間與幻覺有合理的時間邏輯，且幻覺是本品已知的不良反應類型，停藥后患者的幻覺癥狀逐漸消失，停藥后未再使用本品，故再激發(fā)試驗無法確定。因此推斷患者出現(xiàn)幻覺與使用伏立康唑的關(guān)聯(lián)性評價為可能相關(guān)。

Naranjo 評分法[5]是一種用于評價和確定藥物使用和ADR 的相關(guān)性及緊密程度的評分方法。通過計算，伏立康唑的Naranjo 評分為4 分（可能）。綜合上述兩種不良反應的評價標準可以判斷，該患者的幻覺癥狀可能是使用伏立康唑所致的不良反應。

2.3 伏立康唑?qū)е禄颊呋糜X的原因分析

伏立康唑引起的精神癥狀與患者年齡、過敏史、原患疾?。ê喜⒏喂δ懿蝗灞彼岚被D(zhuǎn)移酶和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶異常的患者使用伏立康唑出現(xiàn)精神癥狀不良反應的可能性增加）、針劑、血藥濃度有關(guān)[6-8]。當患者伏立康唑的谷濃度低于5.5 μg·mL-1時，患者出現(xiàn)精神異常的發(fā)生率為0，而當伏立康唑的谷濃度大于5 μg·mL-1，患者出現(xiàn)精神異常的概率為31%，伏立康唑的谷濃度與精神異常的發(fā)生率有密切的相關(guān)性[9-10]。

2.4 減少或避免伏立康唑不良反應的措施

本例患者使用伏立康唑是在第二次增加劑量后出現(xiàn)幻覺，患者使用伏立康唑過程中未進行血藥濃度監(jiān)測，而且患者給藥劑量比較大。患者出現(xiàn)的幻覺可能與伏立康唑的血藥濃度升高有關(guān)。建議臨床在應用伏立康唑時進行TDM，以降低伏立康唑ADR的發(fā)生率，避免ADR的惡化；一旦發(fā)生嚴重不良反應可以中斷抗真菌藥物使用、或更換其他二線抗真菌藥物；加強醫(yī)護人員對伏立康唑致精神癥狀的認識，需要醫(yī)生、藥師、護士在這類患者使用伏立康唑時要細心觀察及時發(fā)現(xiàn)精神癥狀的不良反應，加強用藥全過程的監(jiān)護；加強對患者的用藥教育，對患者及其家屬講解相關(guān)藥物功效及其可能的不良反應防治常識，以提高臨床治療的有效性、安全性。