向道春，程剛英，賴永繼，周 慶，劉 玨，王 奕，鄧艾平（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 武漢 430014）

感染性心內(nèi)膜炎（infective endocarditis，IE）是指由病原微生物直接侵犯心內(nèi)膜而引起的炎癥性疾病，其發(fā)病率0.003% ～ 0.007%，死亡率9.6% ～ 26.0%，復(fù)發(fā)率2.0% ～ 22.5%，10年生存率60% ～ 90%[1]。革蘭陽性菌在IE的致病菌中占主導(dǎo)地位，其中鏈球菌、金黃色葡萄球菌和腸球菌等陽性球菌最為常見，三者合計占比＞ 50%[2]。感染本身會加速生物瓣結(jié)構(gòu)改變，早期、大劑量、足療程使用抗感染藥物是IE治療的關(guān)鍵。本案例中，臨床藥師通過參與1例23歲自體瓣膜感染性心內(nèi)膜炎初發(fā)患者的治療過程，監(jiān)測抗感染藥物、抗凝藥物使用療效及其相互作用，協(xié)助醫(yī)師優(yōu)化藥物治療方案，提高患者抗感染療效，降低出血風(fēng)險及其他副作用的發(fā)生。

1 病例概況

患者，男性，23歲，因“發(fā)熱咯血4 d”于2018年7月17日入院?；颊哂? d前無明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱、咯血，最高溫度39.2 ℃，伴咳嗽、頭昏、頭痛、喘氣、胸悶、惡心、嘔吐。起病以來，患者精神食欲睡眠差，余未見明顯異常。既往11年前行脾臟切除。有吸煙、飲酒史，否認高血壓、糖尿病等病史，否認乙肝、結(jié)核等傳染病病史，否認輸血史，否認食物、藥物過敏史。于我院就診前院外間斷治療，使用多種抗菌藥物，具體不詳。

入院查體：T 36.7 ℃，P 135次·min-1，R 32次·min-1，BP 123/72 mm Hg（1 mmHg = 0.133 kPa）。神清，語顫正常，無胸膜摩擦感，無皮下捻發(fā)感，叩診正常清音，肺下界正常，呼吸音粗，雙肺聞及啰音，HR 82次·min-1，律不齊，語音傳導(dǎo)正常，胸膜摩擦音正常。腹部無壓痛，無反跳痛，肝肋下未及，脾肋下未及，腎區(qū)無叩痛，雙下肢無水腫。

輔助檢查： 7月17日CT示：雙肺感染；右側(cè)胸腔少量積液，心包少量積液。心電圖示：竇性心動過速。

入院診斷：肺部陰影性質(zhì)待查：肺孢子菌感染？結(jié)核？血管炎？

2 主要治療經(jīng)過

入院完善相關(guān)檢查：示白細胞計數(shù)17.74×109·L-1，中性粒細胞百分數(shù)76.20%；全程C 反應(yīng)蛋白6.62 mg·dL-1；肺炎衣原體相關(guān)檢測、風(fēng)濕及類風(fēng)濕檢測、凝血功能均在正常參考值范圍內(nèi)；給予五水頭孢唑林2 g，bid，ivgtt。2018年7月18日患者凌晨2點出現(xiàn)呼吸急促，端坐位，無法平臥，血氧飽和度85%；查體：患者急性病面容，雙肺可聞及濕性啰音；急查動脈血氣示：pH 7.48，PCO233 mm Hg，PO248 mm Hg，出現(xiàn)Ⅱ型呼吸衰竭、心功能不全，緊急給予氣管插管，行有創(chuàng)呼吸機輔助通氣；7 月19 日心臟彩超示：二尖瓣前葉脫垂，二尖瓣中-重度返流，肺動脈瓣輕度返流，三尖瓣輕度返流，EF 值66%，雙側(cè)胸腔積液。B-型腦尿鈉肽3 181.00 pg·mL-1。根據(jù)患者病史綜合病程，目前患者發(fā)熱考慮感染性心內(nèi)膜炎伴二尖瓣腱索斷裂、二尖瓣脫垂合并肺部感染可能性大。

患者贅生物隨時脫落風(fēng)險較大，遂于7月20日轉(zhuǎn)入ICU，停用頭孢唑林鈉加用萬古霉素（1 g，q 12 h，ivgtt）聯(lián)合亞胺培南西司他?。? g，q 8 h，ivgtt），期間多次血培養(yǎng)陰性，于7月26日行“二尖瓣（機械瓣）置換+三尖瓣成形術(shù)”（機械瓣），手術(shù)順利，術(shù)中組織培養(yǎng)呈革蘭陽性球菌及陰性桿菌生長。術(shù)后患者神志清醒，循環(huán)穩(wěn)定，呼吸平穩(wěn)，脫離呼吸機、拔除氣管插管，持續(xù)泵入胺碘酮以穩(wěn)定心率，并予以抗感染（亞胺培南/西司他丁、萬古霉素、伏立康唑），鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、護肝、護胃、抗凝（肝素5000 IU靜脈泵入，華法林3 mg，qn）、祛痰平喘等對癥治療。7 月29 日胸部CT 示右下肺感染實變較前進展，7 月30 日復(fù)查血象：白細胞計數(shù) 25.19×109·L-1，中性粒細胞百分數(shù)89.30%；提示雙肺感染仍重。7 月30 日患者間斷譫妄，醫(yī)師給予鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療。臨床藥師建議將亞胺培南/西司他丁換用美羅培南，后精神癥狀緩解?；颊?月30日監(jiān)測凝血酶原國際標(biāo)準化比值（international normalized ratio，INR）3.04，藥師建議華法林當(dāng)晚的劑量調(diào)整為1.5 mg，隔日3 mg交替使用。2018年8月5日凝血常規(guī)示：凝血酶原時間21.70 s，INR 1.9，達到目標(biāo)值。

患者體溫仍持續(xù)升高，B 超示多漿膜腔積液（心包、胸腔、腹腔），8 月3 日查血常規(guī)示白細胞計數(shù)22.98×109·L-1，中性粒細胞百分比81.2%，感染癥狀仍嚴重。藥師建議下次給藥前監(jiān)測萬古霉素谷濃度，當(dāng)日回報萬古霉素谷濃度為7.83 mg·L-1，遂建議上調(diào)萬古霉素劑量為1 g，q 8 h，于調(diào)整后第四次給藥前再次監(jiān)測谷濃度。8月5日萬古霉素谷濃度14.79 mg·L-1達標(biāo)，患者體溫逐漸恢復(fù)正常，B 超提示胸腔積液、心包積液逐漸消失，藥師建議逐步下調(diào)萬古霉素劑量為1 g，q 12 h。患者繼續(xù)用藥1周，恢復(fù)良好出院。

3 討論

根據(jù)《2015年歐洲心臟病學(xué)會關(guān)于感染性心內(nèi)膜炎診斷及治療指南》，血培養(yǎng)陽性及贅生物形成為IE診斷的最直接證據(jù)[3]。本案例中，患者多次血培養(yǎng)陰性，是患者初診遺漏心臟IE 的主要原因。后術(shù)中見患者二尖瓣腱索斷裂，不規(guī)則贅生物形成，取贅生物培養(yǎng)，為革蘭陽性球菌及陰性桿菌少量生長。由于患者入院后發(fā)生呼吸機相關(guān)性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP），其主要可能致病菌為鮑曼不動桿菌及銅綠假單胞菌[4]，同時患者罹患感染性心內(nèi)膜炎（金黃色葡萄球菌及草綠色鏈球菌為常見致病菌），而我院ICU流行病學(xué)調(diào)查顯示鮑曼不動桿菌、MRSA常見，結(jié)合患者病情，在院外及我院曾行多種抗菌藥物治療，耐藥可能性進一步增加，遂使用萬古霉素聯(lián)合亞胺培南經(jīng)驗抗感染治療。同時，患者機械通氣超過24 h，預(yù)期在ICU 停留時間長于72 h、脾切除術(shù)后自身免疫力低下，本次入院后廣譜抗生素使用時間長，且患者CT結(jié)果示肺部實變，不排除真菌感染可能性，遂加用抗真菌藥預(yù)防侵襲性真菌感染[4]。由于不能排除患者院外使用過三唑類抗真菌藥物，因此經(jīng)驗性給予伏立康唑，以及抗凝、維持心率等對癥支持治療，患者恢復(fù)良好。

3.1 患者抗凝藥物使用監(jiān)測

心臟機械瓣膜置換術(shù)后患者需終身服用華法林行抗凝治療。華法林治療窗窄，個體劑量差異可相差多達20 倍以上[5]，治療不當(dāng)導(dǎo)致的出血與栓塞成為IE 患者機械瓣膜置換術(shù)后最常見的嚴重并發(fā)癥。良好的抗凝干預(yù)是保證此類患者良好預(yù)后的重要手段。本案例中，患者術(shù)后（7月27日）傷口敷料干燥，引流管通暢，可引流出少量暗紅色血性液體，開始服用華法林3 mg，qn，7月30日監(jiān)測INR 3.04，高于二尖瓣置換術(shù)后INR 1.5 ～ 2.5的標(biāo)準[6]，出血風(fēng)險增加。藥師核查醫(yī)囑時發(fā)現(xiàn)，患者目前同時使用了兩種可能影響華法林抗凝效果的藥物胺碘酮和伏立康唑。

胃腸外初始抗凝治療啟動后，根據(jù)臨床情況及時轉(zhuǎn)換為口服抗凝藥物，最常用的是華法林[7]。99%的華法林可與血漿蛋白結(jié)合，其中活性更大的S 型華法林約85%通過CYP2C9 代謝，由于胺碘酮的血漿蛋白結(jié)合率達95%[8]，而患者術(shù)后查得白蛋白水平38.2 g·L-1，因此兩藥通過競爭血漿蛋白結(jié)合產(chǎn)生相互作用的可能性低。同時，胺碘酮對CYP2C9抑制較弱，但其活性代謝產(chǎn)物去乙胺碘酮等是CYP2C9的強抑制劑[9]，通過抑制CYP2C9降低S-華法林的體內(nèi)清除。綜合考慮體內(nèi)分布及代謝的影響，胺碘酮使用可能導(dǎo)致華法林INR 增加[10]。而伏立康唑可以抑制細胞色素P450酶CYP2C9[11]，從而抑制華法林的體內(nèi)代謝過程，進而引起凝血酶原時間（prothrombin time，PT）延長。綜合上述因素，該患者INR延長極有可能與多藥聯(lián)用有關(guān)。為降低患者出血風(fēng)險，藥師建議密切關(guān)注和監(jiān)測患者INR變化，調(diào)整肝素橋接期華法林劑量為1.5 mg·d-1。醫(yī)生經(jīng)考慮調(diào)整了華法林劑量，2 d后復(fù)測患者INR 恢復(fù)至1.9，后期繼續(xù)監(jiān)測INR 均在目標(biāo)范圍內(nèi)。

3.2 患者出現(xiàn)精神癥狀原因分析

7 月31 日查房時患者出現(xiàn)間斷譫妄。患者既往無精神疾病史，住院期間應(yīng)用的化痰、抗凝等藥物導(dǎo)致幻覺可能性小。而高劑量亞胺培南（1.0 g/6 h或＞ 2 g·d-1）的精神障礙發(fā)生率約為3%，亞胺培南/西司他丁致精神障礙的發(fā)生率約為1.5%[12]。同時，伏立康唑可通過血-腦屏障從而引發(fā)精神癥狀[13]。該患者已使用亞胺培南/西司他?。? g，q 8 h，ivgtt）以及伏立康唑（200 mg，bid，口服一周），存在藥物引發(fā)患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的可能性。文獻報道亞胺培南2 位碳原子上引入了氨基酸側(cè)鏈堿性較強，使之與γ-氨基丁酸（GABA）受體的親和力最高，而美羅培南C2位為二甲基胺?；量┩榱蜴I，堿性較弱，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA功能影響較小，故美羅培南所致神經(jīng)毒性發(fā)生率較低[14]。考慮到患者機械通氣時間長，且暫無更優(yōu)的抗感染替代藥物，遂建議將亞胺培南換用為美羅培南1 g，q 8 h 靜滴后觀察，并行患者心理疏導(dǎo)。建議被采納?；颊邠Q藥24 h后譫妄減輕，精神逐漸轉(zhuǎn)為正常。同時，伏立康唑治療2周后無明確真菌感染依據(jù)，遂停用。

3.3 患者抗感染藥物調(diào)整

血藥濃度監(jiān)測是保證萬古霉素使用安全性、改善耐藥的有效措施之一?；颊呖垢腥? d 后仍發(fā)熱，醫(yī)生欲換用達托霉素加強抗感染。根據(jù)指南[15]，萬古霉素治療失敗的右心IE 患者可二線使用達托霉素。達托霉素為快速殺菌劑，且在右心IE組達托霉素治療成功率（42%）較左心高（11.1%），故未獲批左心IE治療適應(yīng)證，但其對左心IE治療成功的案例時有報道[16]。

臨床藥師根據(jù)患者病情，患者為左心感染，與達托霉素獲批適應(yīng)證不完全吻合，而該患者多漿膜腔積液，萬古霉素的水溶特性使其廣泛分布于體液導(dǎo)致血藥濃度降低。綜合經(jīng)濟因素，建議行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測。醫(yī)生據(jù)建議在給藥前30 min采樣，查得萬古霉素谷濃度為7.83 mg·L-1。指南[17]推薦對于心內(nèi)膜炎患者谷濃度須達到15 ～ 20 mg·L-1，該患者未能達到有效血藥濃度。因此，藥師建議調(diào)整萬古霉素劑量為1 g，q 8 h靜滴，并繼續(xù)監(jiān)測谷濃度。經(jīng)調(diào)整，萬古霉素谷濃度升至14.79 mg·L-1。在藥物調(diào)整第3日后患者體溫逐漸恢復(fù)正常。隨著患者多漿膜腔積液逐漸吸收，病情好轉(zhuǎn)。8月11日藥師建議將萬古霉素劑量可調(diào)整至1 g，q 12 h靜滴，醫(yī)生采納建議?；颊呃^續(xù)用藥一周后恢復(fù)良好出院，囑患者院外繼續(xù)規(guī)律抗感染治療6周（阿莫西林1 g，bid），規(guī)律監(jiān)測INR。

4 小結(jié)

IE 患者病情危重，瓣膜置換是降低難治性IE 臨床死亡率的重要手段，但圍手術(shù)期死亡率高。筆者從用藥后臨床療效、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測及制定個體化抗菌藥物診療方案、關(guān)注合并用藥后藥物的相互作用等方面對患者的用藥進行分析和討論。由于IE 患者抗感染病程長，因此需要密切關(guān)注因長期用藥導(dǎo)致的相關(guān)不良反應(yīng)。臨床藥師對此類危重癥患者的藥學(xué)監(jiān)護，能夠及時發(fā)現(xiàn)藥物在特殊病理生理狀態(tài)下使用可能存在的藥物相互作用，并對藥物療效及時了解，有利于醫(yī)師及時對患者用藥情況作出判斷并進行處理，更大程度的保障了患者用藥安全及有效性。