楊翠萍 吳 巍 嚴(yán)曉偉 項(xiàng) 明 陳 平 羅芳秀 袁曉琴 許蘭濤 吳云林

胃癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，其診斷主要依靠?jī)?nèi)鏡直視下形態(tài)觀察和活組織病理學(xué)檢查（以下簡(jiǎn)稱活檢）［1］。WHO 于2000年引入上皮內(nèi)瘤變（IEN）概念替代不典型增生或異型增生，進(jìn)一步分為低級(jí)別IEN（LGIEN）和高級(jí)別IEN（HGIEN）［2］。楊少波等［3］研究結(jié)果表明，在HGIEN患者中，3年內(nèi)累積癌變率可高達(dá)74%，臨床上大多數(shù)患者最終選擇內(nèi)鏡下治療或外科手術(shù)切除。而大多LGIEN可以逆轉(zhuǎn)，少數(shù)發(fā)展為浸潤(rùn)癌［4］?？梢姡瑢?duì)胃黏膜IEN患者進(jìn)行定期隨訪具有重要意義。本研究回顧性分析了326例胃黏膜IEN患者的定期隨訪、胃鏡檢查和活檢結(jié)果，旨在尋找有效提高早期胃癌檢出率的方法。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2013年1月1日—2017年12月31日間在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院北院消化內(nèi)科門診就診，經(jīng)胃鏡活檢證實(shí)為胃黏膜IEN的患者326例，男198例、女128例，年齡23～82歲，平均年齡為（56.32±11.46）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：血常規(guī)檢查和肝、腎功能均無明顯異常；以初次檢出胃黏膜IEN時(shí)的病理學(xué)診斷結(jié)果為依據(jù)，將289例LGIEN患者納入LGIEN組，將37例HGIEN患者納入HGIEN組。排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重貧血或其他血常規(guī)異常，有肝、腎功能異常；存在其他疾病；不同意參與隨訪研究。以初次檢出胃黏膜IEN的胃鏡檢查時(shí)間為隨訪起點(diǎn)，以2017年12月31日前最后1次胃鏡檢查記錄為本研究的隨訪終點(diǎn)。對(duì)患者進(jìn)行定期隨訪、復(fù)查胃鏡并在原病灶處取組織進(jìn)行活檢。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過，入選患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 在本研究中，所有胃鏡活檢標(biāo)本均由病理科醫(yī)師根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)明確診斷為IEN。采用自愿原則，所有患者檢查前均簽署上消化道胃鏡檢查和（或）治療知情同意書。在胃鏡檢查前禁食8 h以上，在檢查前20 min口服含鏈霉蛋白酶20 000 U的2%碳酸氫鈉混合液50 mL和西甲硅油乳劑（商品名為柏西，德國(guó)柏林化學(xué)股份公司生產(chǎn)）10 mL，檢查前予咽部噴灑利多卡因行表面麻醉。胃鏡檢查由2位高年資醫(yī)師操作，經(jīng)口插入胃鏡檢查食管-胃-十二指腸球部和降段，按照標(biāo)準(zhǔn)胃鏡操作流程細(xì)致觀察全胃，如果發(fā)現(xiàn)可疑病灶即開啟Fuji智能電子分光（FICE）染色功能協(xié)助辨別。全胃觀察后再重點(diǎn)觀察胃原IEN處的黏膜和病灶，并于首次活檢發(fā)現(xiàn)LGIEN的相同取材位置選取多塊組織行活檢。若發(fā)現(xiàn)其他可疑病灶則另行活檢，標(biāo)明部位，標(biāo)本由專人收集送檢?；顧z標(biāo)本用4%甲醛溶液固定，依次經(jīng)過石蠟包埋、切片后分別行H-E、免疫組織化學(xué)染色。由2位病理科醫(yī)師對(duì)病理切片做出診斷，并詳細(xì)記錄每次胃鏡檢查的時(shí)間、胃內(nèi)原IEN病灶形態(tài)演變和活檢結(jié)果等。經(jīng)≥2次內(nèi)鏡活檢，前后病理學(xué)診斷結(jié)果均為L(zhǎng)GIEN則記為保持不變；活檢病理學(xué)診斷為L(zhǎng)GIEN消失記為病理轉(zhuǎn)陰；經(jīng)過內(nèi)鏡活檢或術(shù)后切除病灶標(biāo)本病理學(xué)檢查證實(shí)胃癌或HGIEN記為加重。隨訪過程中活檢結(jié)果如仍為L(zhǎng)GIEN或 慢性胃炎者，繼續(xù)門診隨訪、定期復(fù)查；如發(fā)現(xiàn)病灶疑似胃癌，可根據(jù)情況施行胃鏡下治療如內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)（EMR）或內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD）等，切除病灶標(biāo)本送病理學(xué)檢查?；顧z結(jié)果為胃癌，符合ESD適應(yīng)證的患者可接受ESD治療，其他行外科手術(shù)治療?；顧z結(jié)果為HGIEN或可疑癌，在與患者、家屬充分溝通，征得同意后，于短期內(nèi)行外科手術(shù)治療，以術(shù)后病理組織學(xué)檢查為金標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。定性資料采用相對(duì)數(shù)進(jìn)行描述。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示。分類數(shù)據(jù)以例數(shù)和（或）構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 胃癌總體檢出情況 全組在隨訪過程中共檢出胃癌50例，其中早期胃癌45例，進(jìn)展期胃癌5例（均行外科手術(shù)治療）。50例胃癌患者年齡23～82歲，平均年齡為（55.32±12.28）歲；男37例、女13例，男女比例為2.85∶1；平均隨訪時(shí)間為（12.16±11.21）個(gè)月，最長(zhǎng)46個(gè)月；平均接受胃鏡檢查（3.16±1.68）次，最多者接受隨訪胃鏡檢查11次。45例早期胃癌患者年齡30～80歲，平均年齡為（57.32±12.46）歲；男35例、女10例，男女比例為3.5∶1；平均隨訪時(shí)間為（14.56±11.31）個(gè)月，最長(zhǎng)42個(gè)月；平均接受胃鏡檢查（3.89±1.73）次。

2.2 LGIEN和HGIEN患者胃癌檢出情況比較289例LGIEN患者中男174例、女115例；平均年齡為（59.87±12.69）歲；平均接受胃鏡檢查（3.92±1.47）次，平均隨訪時(shí)間為 （22.32±15.32）個(gè)月；共檢出胃癌20例（6.92%），其中早期胃癌19例，20例檢出胃癌患者的平均隨訪時(shí)間為（12.78±3.67）個(gè)月。典型胃癌病例疾病進(jìn)展過程見圖1。37例HGIEN患者中男24例、女13例；平均年齡為（55.45±12.26）歲；共檢出胃癌30例（81.08%），其中早期胃癌26例，均經(jīng)內(nèi)鏡活檢或手術(shù)后標(biāo)本病理學(xué)檢查證實(shí)。LGIEN組與HGIEN組間年齡、性別構(gòu)成的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05），HGIEN組患者胃癌檢出率顯著高于LGIEN組（χ2＝65.419，P＜0.01）。

圖1 51歲男性患者，因中上腹部不適行胃鏡檢查，隨訪5個(gè)月余，經(jīng)3次胃鏡檢查，確診為胃癌

2.3 胃黏膜IEN病灶的部位及其內(nèi)鏡下形態(tài)326例患者中，胃黏膜IEN病灶位于胃竇245例（75.15%），胃角40例（12.27%），胃體16例（4.9%），賁門6例（1.8%），胃食管連接處2例（0.6%），殘胃3例（0.9%），吻合口14例（4.2%）。以胃竇部為最多見。胃黏膜IEN的內(nèi)鏡下病灶表現(xiàn)形態(tài)各異，以糜爛、潰瘍、炎性增生最多見。326例IEN患者的內(nèi)鏡下形態(tài)、胃癌篩查結(jié)果和檢出時(shí)間見表1。

表1 326個(gè)胃黏膜IEN病灶的內(nèi)鏡下形態(tài)

2.4 LGIEN的轉(zhuǎn)歸 289例LGIEN中，病理轉(zhuǎn)陰221例（76.47%），保持不變48例（16.61%），加重20例（6.92%）。

3 討 論

WHO工作小組強(qiáng)調(diào)在活檢時(shí)應(yīng)用IEN這一名稱，不排斥同時(shí)存在癌的可能性。對(duì)IEN患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪復(fù)查，可使很多無癥狀人群的胃癌，尤其是小胃癌、微小胃癌獲得及時(shí)診治。據(jù)隨訪資料提示，LGIEN消退率占38%～40%，持續(xù)存在率占19%～28%，進(jìn)展成HGIEN占0～15%；就HGIEN而言，其中5%的患者可恢復(fù)消退，約14%持續(xù)存在，而有81%～85%的患者可進(jìn)展為浸潤(rùn)性癌［5］。Raftopoulos等［6］對(duì)胃癌漏診進(jìn)行了定義，提出自首次胃鏡未能檢出胃癌起1年內(nèi)明確診斷胃癌的患者為漏診，自首次胃鏡未能檢出胃癌起1～3年內(nèi)明確診斷胃癌的患者為可能漏診，對(duì)于3年以上發(fā)生胃癌的患者為新生癌。

臨床上需要胃黏膜上皮異型性改變的分類系統(tǒng)，1998年制定的維也納分類，將異型增生定義為上皮的腫瘤性非浸潤(rùn)性病變，將胃腸上皮病變分為無異型增生、不確定異型增生、非浸潤(rùn)性低級(jí)別瘤變、非浸潤(rùn)性高級(jí)別瘤變和浸潤(rùn)性瘤5個(gè)級(jí)別［7］。2000年 WHO結(jié)合維也納分類引入IEN的概念，LGIEN相當(dāng)于輕/中度異型增生，HGIEN相當(dāng)于重度異型增生/原位癌［8］。WHO修訂版分類中建議對(duì)LGIEN（低級(jí)別腺瘤/異型增生）患者進(jìn)行對(duì)癥治療，并定期行胃鏡隨訪和活檢；對(duì)HGIEN（高級(jí)別腺瘤/異型增生，非浸潤(rùn)性黏膜內(nèi)癌）患者行EMR或其他胃鏡下病灶切除治療，如ESD。從胃癌前期疾病，特別是從胃癌前期病變胃黏膜IEN中篩查胃癌，針對(duì)性強(qiáng)，可檢出因多種原因漏診或誤判的胃癌患者。本研究中326例胃黏膜IEN患者經(jīng)過多次胃鏡隨訪復(fù)查，共檢出胃癌50例，其中早期胃癌45例。可見定期隨訪胃鏡使胃癌檢出率，尤其是早期胃癌的檢出率遠(yuǎn)高于門診內(nèi)鏡篩查，這一做法值得總結(jié)和推廣。

胃黏膜IEN的癌變過程漫長(zhǎng)，一般需要5～10年的時(shí)間，而本研究在并不長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)有如此多的患者被檢出胃癌，顯然多數(shù)胃癌不是新生癌變，而是漏診或者是誤判，究其原因是胃鏡檢查時(shí)對(duì)病灶性質(zhì)的識(shí)別不全面、鉗取的活組織偏離癌灶、取材太少或太淺，以致活檢結(jié)果僅為L(zhǎng)GIEN。因此，本次檢出的胃癌中，多數(shù)患者屬于漏診者，經(jīng)胃鏡復(fù)查后才被確診。當(dāng)然亦可能有部分患者在此期間發(fā)生癌變。所以，一旦常規(guī)胃鏡活檢診斷為L(zhǎng)GIEN或HGIEN，應(yīng)該仔細(xì)了解胃鏡檢查中有無病灶、病灶的形態(tài)特征、胃鏡診斷是否有失誤等，然后將患者納入臨床隨訪行列，定期或短期內(nèi)復(fù)查胃鏡并進(jìn)行活檢。本組的289例LGIEN患者中20例患者平均隨訪（12.78±3.67）個(gè)月即被檢出胃癌，表明胃鏡直視下發(fā)現(xiàn)了病灶，但活檢沒有胃癌的確切依據(jù)而導(dǎo)致客觀上漏診的情況是存在的，因此不能因?yàn)槲哥R下形似良性病變，病理學(xué)檢查只是LGIEN而忽視。而HGIEN組的37例患者中，檢出早期胃癌26例，占檢出胃癌的70.27%。HGIEN的診斷中包含原位癌，因此胃鏡下如有確切病灶，活檢結(jié)果為HGIEN，應(yīng)視為有ESD或者外科治療指征。通過對(duì)本研究中患者近期、頻繁的隨訪和復(fù)查胃鏡，以及手術(shù)治療結(jié)果都證實(shí)，對(duì)于HGIEN進(jìn)行積極治療是正確的；胃鏡活檢結(jié)果為HGIEN往往因?yàn)槿狈?rùn)性癌的確切依據(jù)，通過胃鏡復(fù)查和活檢常常能有效彌補(bǔ)。因此，對(duì)胃黏膜IEN患者進(jìn)行定期隨訪和復(fù)查胃鏡，其胃癌檢出率，尤其是早期胃癌的檢出率明顯高于普通門診的癥狀性胃鏡篩查［9］。本研究結(jié)果顯示，HGIEN組的胃癌檢出率顯著高于LGIEN組。HGIEN與胃癌關(guān)系密切，術(shù)后定期隨訪復(fù)查非常重要［10］。目前IEN的治療共識(shí)參照2002年修訂的維也納分類，對(duì)LGIEN患者定期隨訪，在大于1年隨訪后發(fā)現(xiàn)，LGIEN患者的癌前病變率增高［11］。因此，建議LGIEN患者每間隔3～6個(gè)月復(fù)查胃鏡1次，而HGIEN患者每間隔1～3個(gè)月復(fù)查胃鏡1次。本研究結(jié)果還提示，胃黏膜IEN的轉(zhuǎn)歸與內(nèi)鏡下病灶形態(tài)相關(guān)，炎性增生和黏膜充血水腫者病灶消退概率較高；潰瘍和糜爛者疾病進(jìn)展概率較高。Cho等［12］對(duì)236例LGIEN病灶進(jìn)行了內(nèi)鏡下切除治療，其中33.9%的標(biāo)本病理診斷為HGIEN或者胃癌；結(jié)果表明病灶≥1 c m、內(nèi)鏡形態(tài)為潰瘍凹陷型和表面發(fā)紅為檢出HGIEN或者胃癌的危險(xiǎn)因素。依據(jù)既往的經(jīng)驗(yàn)和臨床研究分析，少數(shù)患者的胃黏膜IEN從LGIEN演變成胃癌往往需要數(shù)年至數(shù)十年的時(shí)間，大多數(shù)患者的LGIEN病灶能自行消退或者維持不變。本研究分析了胃黏膜LGIEN患者的轉(zhuǎn)歸，結(jié)果顯示：病理轉(zhuǎn)陰221例（76.47%），保持不變48例（16.61%），加重20例（6.92%）。對(duì)于胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)相關(guān)病灶，但活檢未得到胃癌診斷者，需要堅(jiān)持定期隨訪、復(fù)查胃鏡和多次活檢，或者應(yīng)用共聚焦激光顯微內(nèi)鏡檢查，往往可以得到正確診斷［13］。有報(bào)道LGIEN患者ESD術(shù)后標(biāo)本病理診斷為HGIEN，造成這種情況的主要原因?yàn)榛顧z位置不準(zhǔn)確、活檢深度不夠和取材量不夠［14］。本研究圖1所示的典型病例表現(xiàn)為潰瘍，經(jīng)質(zhì)子泵抑制劑治療后出現(xiàn)了癌性潰瘍的假性愈合，提示對(duì)于潰瘍型患者在行正規(guī)抗?jié)冎委熀蠖唐趦?nèi)復(fù)查胃鏡，并進(jìn)行多塊、多方位的活檢，有利于被漏診的患者得到及時(shí)診治。

綜上所述，對(duì)胃黏膜IEN的患者進(jìn)行定期隨訪、復(fù)查胃鏡和活檢，可有效監(jiān)測(cè)胃黏膜IEN的演變情況，甚至可檢出部分病變加重甚至癌變；更重要的是還能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)胃癌漏診患者，使得這部分患者得到及時(shí)的診治。因此，對(duì)胃黏膜IEN患者的定期隨訪、胃鏡復(fù)查和活檢可有效提高臨床胃癌的檢出率。