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        神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的血栓性血小板減少性紫癜1例報告

        2019-01-04 22:38:08雷玉英路明亮林凡榆蔣明遠
        中國臨床醫(yī)學 2019年4期
        關鍵詞:紅細胞血小板抗體

        雷玉英,黃 華*,路明亮,劉 嘉,林凡榆,蔣明遠,陳 時

        1.昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院消化內科,昆明 650031 2.昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院急危重癥監(jiān)護室,昆明 650031

        血栓性血小板減少性紫癜(TTP)是血液科急重癥,根據(jù)“五聯(lián)征”或“三聯(lián)征”診斷并不困難。但此病臨床上少見,大多急驟起病、進展快、病情兇險、缺乏特異性臨床癥狀和體征,容易誤診、漏診。本病例以中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn),首先考慮為腦膜腦炎或腦血管病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病,且患者合并痛風結石破潰感染情況,而重癥感染可解釋血小板低的現(xiàn)象?,F(xiàn)將該病例的診治經(jīng)過報告如下,并結合文獻復習,以加深對該病的認識。

        1 病例資料

        1.1 病 史 患者男性,37歲,因“左拇趾皮膚潰爛、滲液2周,呼之不應1 d” 于2018年11月18日來診。患者2周前自行刺破左拇趾掌趾關節(jié)處痛風結節(jié)致局部皮膚破潰、滲液,伴左下肢活動受限,期間無畏寒、發(fā)熱、寒戰(zhàn),無鼻塞、流嚏、咽痛、咳嗽、咯痰,無氣促、心悸,無惡心、嘔吐、反酸、噯氣,無尿頻、尿急、尿痛、尿血,無腰痛等不適,未予特殊處理?;颊? d前無明顯誘因出現(xiàn)抽搐1次,表現(xiàn)為全身肌肉強直、角弓反張、雙眼向上凝視,無口吐白沫、惡心、嘔吐、大小便失禁,抽搐持續(xù)數(shù)分鐘后自行緩解,意識恢復,遂至當?shù)蒯t(yī)院就診(具體不詳)?;颊? d前自病床摔下后再發(fā)四肢抽搐,表現(xiàn)為意識喪失、雙眼向上凝視、口吐白沫、小便失禁,抽搐持續(xù)約30 min后呼之不應,行氣管插管用呼吸機輔助呼吸。

        1.2 體格檢查 為進一步治療,患者至我院急診科就診,起病來精神、飲食、睡眠欠佳,大小便正常,體質量未測量。既往無特殊病史,有長期飲酒史。入院:體溫37℃,心率113次/min,呼吸15次/min,血壓149/88 mmHg,血氧飽和度94%;昏迷,查體不合作,雙側瞳孔等大等圓、直徑2.0 mm、對光反射靈敏,雙側鼻唇溝對稱,伸舌不配合,皮膚、黏膜無黃染,左拇趾破潰、滲液;四肢肌力、肌張力正常,雙側病理征陰性,腦膜刺激征陰性。

        1.3 實驗室檢查 11月18日初步輔助檢查:pH 7.417, 氧分壓(pO2)66.6 mmHg,二氧化碳分壓(pCO2) 43.0 mmHg,堿剩余(BE) 2.8 mmol/L,碳酸氫根離子(HCO3-) 27.0 mmol/L,乳酸1.2 mmol/L,提示Ⅰ型呼吸衰竭;肌鈣蛋白I(cTnI) 0.22 ng/mL,肌紅蛋白(MYO)208.4 ng/mL,肌酸激酶同工酶(CK-MB)1.2 ng/mL,提示無心肌損傷及抽搐致骨骼肌損傷;超敏C反應蛋白(hsCRP)>5 mg/L,C反應蛋白(CRP) 81.29 mg/L,降鈣素原(PCT) 2.49 ng/mL,提示細菌感染;N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)3 953 ng/L;白細胞13.46×109/L,中性粒細胞占比68.90%,紅細胞2.16×1012/L,血紅蛋白55 g/L,血小板26×109/L,提示細菌感染、中度貧血,血小板減少。急診生化:K+4.29 mmol/L,Na2+146.1 mmol/L,Cl-108.1 mmol/L,Ca2+2.03 mmol/L,尿素6.04 mmol/L,肌酐109 μmol/L,提示高鈉氯血癥。急診肝功能:總蛋白(TP) 72.6 g/L,白蛋白(ALB) 33.9 g/L,丙氨酸氨基轉移酶(ALT) 27 U/L,天冬氨酸氨基轉移酶(AST) 62 U/L,總膽紅素(TBIL) 42.9 μmol/L,直接膽紅素(DBIL) 12.5 μmol/L,間接膽紅素(IBIL) 30.4 μmol/L,乳酸脫氫酶(LDH) 3786 U/L,血尿素氮(BUN) 10.25 mmol/L,血肌酐(CREA) 103 μmol/L。凝血4項:PT 16.3 s,APTT 41.3 s,F(xiàn)IB 5.15 g/L,TT 19.6 s,提示凝血功能稍差。術前梅毒檢查:梅毒螺旋體抗體化學發(fā)光測定陰性、梅毒螺旋抗體TPPA法測定陽性。尿常規(guī):尿潛血(±),尿蛋白(-)。左拇趾破潰處分泌物培養(yǎng)顯示耐甲氧西林金黃色葡萄球菌MRSA感染。

        1.4 心電圖及影像學檢查 心電圖:正常。CT:顱腦平掃顱內未見明顯異常,左側頂骨局部向內凹陷;右肺下葉及左肺感染,雙下肺部分實變、不張,右肺下葉支氣管內見片狀高密度影,考慮痰栓;脾稍大;右腎多發(fā)小結石。頭顱MRI:大腦皮層信號稍增高(可能由缺血缺氧所致);彌散成像未見明顯異常。

        1.5 初步診斷 (1)意識障礙待明確病因,中樞性感染、神經(jīng)梅毒不能除外,缺血缺氧性腦病可能;(2) 肺部感染并Ⅰ型呼吸衰竭;(3)左拇趾破潰并感染,膿毒血癥;(4)重度貧血,血小板減少;(5)電解質紊亂(高鈉氯血癥);(6)右腎結石。

        1.6 治療及療效 結合神經(jīng)內外科、呼吸內科會診意見,立即給予懸浮紅細胞3 U靜脈滴注,頭孢哌酮舒巴坦、氟康唑抗感染,甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg 靜脈滴注抗炎、適當脫水降顱壓,左乙拉西坦控制癲癇,解痙平喘,促醒、營養(yǎng)支持、維持水電解質平衡等治療。11月19日給予氫化可的松200 mg并行氣管插管用呼吸機輔助呼吸,20日改為甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg 靜脈滴注。復查血細胞:白細胞14.79×109/L,中性粒細胞占比78.10%,紅細胞2.55×1012/L,血紅蛋白68 g/L,血小板25×109/L,網(wǎng)織紅細胞占6.83%,網(wǎng)織紅細胞絕對值 174.2×109/L?;颊呷曰杳晕匆姾棉D,與家屬溝通后轉入我院重癥監(jiān)護病房(ICU)進一步診治。

        1.7 ICU診治經(jīng)過 入ICU時昏迷,生命體征尚平穩(wěn),為明確診斷進一步完善輔助檢查??购丝贵w(ANA)譜:重組Ro-52-(52) 陽性;抗ANA+抗雙鏈DNA:ANA陽性,滴度1∶100,抗雙鏈DNA陰性;NAP陽性率92%,NAP積分/100NC 196分。Coombs試驗:直接抗球蛋白試驗弱陽性,多抗、抗IgG弱陽性,抗C3d陰性,間接抗球蛋白試驗陰性,患者自身對照弱陽性。貧血3項:葉酸 9.19 ng/mL,血清維生素B12488 pmol/L,血清鐵蛋白981.90 ng/mL;排除缺鐵性貧血。血細胞:白細胞數(shù)量增多,粒細胞比例增高,核左移;成熟紅細胞大小不均,破碎紅細胞重度增多(占14%);血小板減少。骨髓穿刺活檢:主要為脂肪細胞、成熟紅細胞,少量偏成熟階段粒系細胞及淋巴細胞散在分布,未見巨核細胞,網(wǎng)狀纖維染色0級,造血細胞缺乏。腦電圖監(jiān)測:背景異常,無間歇期癇樣放電波。腦脊液細胞學檢查:細胞數(shù)正常,蛋白和氯化物輕度升高。腦脊液墨汁染色陰性。腦脊液TORCH:巨細胞病毒IGG抗體陽性;血TORCH:弓形體IGG抗體、風疹病毒IGG抗體、巨細胞病毒IGG抗體、單純皰疹病毒Ⅰ型IGG抗體均陽性。

        患者顱內感染依據(jù)不足,結合皮膚科會診意見排除神經(jīng)梅毒?;颊叽嬖谝庾R障礙、貧血,網(wǎng)織紅細胞、間接膽紅素及乳酸脫氫酶高,提示溶血性貧血。Commbs實驗陰性,骨髓細胞學示增生性貧血,未見成熟性巨核細胞,排除自身免疫性溶血、Evan綜合征。外周血涂片示破碎紅細胞重度增多(占14%)、血小板減少,確診為微血管病性溶血??紤]TTP可能。

        11月23日立即給予血漿置換3 000 mL,甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液40 mg(每日1次)靜脈滴注,頭孢哌酮舒巴坦、氟康唑、替考拉寧抗感染,丙戊酸鈉控制癲癇,霧化祛痰,脫水降顱壓,營養(yǎng)支持、維持水電解質平衡等治療;密切監(jiān)測血紅蛋白、血小板、LDH變化。24日復查:血紅蛋白72 g/L;白細胞接近正常,以中性粒細胞增多為主,偶見異型淋巴細胞、幼稚粒細胞;成熟紅細胞大小不均,裂片紅細胞等異型紅細胞可見,血小板80×109/L,形態(tài)無特殊。25日患者自主呼吸功能好,給予拔出氣管插管,改為面罩給氧。隨后患者血小板波動于41~145×109/L。27日患者睜眼,不能對答;體溫波動于36.2~38.8℃,給予物理降溫。29日再給予血漿置換2 000 mL,復查:血小板114~169×109/L,血紅蛋白93 g/L,LDH下降?;颊咭庾R恢復好,出院。

        1.8 診 斷 (1)TTP;(2)繼發(fā)性癲癇大發(fā)作;(3)肺部感染;(4)左拇趾破潰并感染,膿毒血癥;(5)電解質紊亂(高鈉氯血癥);(6)右腎結石。

        2 討 論

        2.1 發(fā)病機制及分類 血管性血友病因子(vWF) 裂解蛋白酶ADAMTS13是一種金屬蛋白酶,包含1 427個氨基酸,主要由肝星狀細胞、足細胞、巨核細胞和內皮細胞合成,以超大vWF多聚體(uLvWF)的形式儲存于血小板顆粒。ADAMTS13可切割vWF A2結構域的單個肽鍵(Tyr1605-Met1606)而使其具有止血功能。ADAMTS13功能減弱或缺失導致uLvWF增加,而uLvWF可與血小板表面 vWF 受體結合,在血流剪切力作用下介導血小板黏附于血管內皮細胞,使血小板活化、聚集并形成微血管內血栓,致多臟器功能障礙[1]。

        Hoirisch-Clapauch等[2]認為,組織纖溶酶原激活劑(t-PA)活性低也可觸發(fā)TTP。雖然纖溶酶可廣泛降解vWF,破壞血小板和血管壁之間的連接,但上述假說仍需進一步證實。Amin等[3]認為,HLA-DR1、HLA-DQ1及 HLA-DRB1*11等位基因可導致針對ADAMTS13的免疫應答。

        TTP可分為遺傳性和獲得性,其中獲得性TTP根據(jù)有無原發(fā)病分為特發(fā)性和繼發(fā)性。遺傳性TTP亦稱Upshaw-Schulman 綜合征,由ADAMTS13基因突變導致血漿ADAMTS13 水平下降引起。遺傳性TTP患者多于幼年出現(xiàn)癥狀,易復發(fā),其中女性經(jīng)常在第1次懷孕時復發(fā)。特發(fā)性 TTP 患者大多存在抗 ADAMTS13 抗體,抑制其蛋白水解活性和(或)形成非共價循環(huán)免疫復合物并加速清除;而某些抗vWF抗體可干擾vWF與ADAMTS13結合。繼發(fā)性 TTP多因自身免疫性疾病、感染病毒(EB病毒、巨細胞病毒、HIV等)、胰腺炎、妊娠、器官移植及惡性腫瘤等導致高血流剪切力而發(fā)病[1-4]。本例患者有左拇趾痛風結石破潰、滲液,分泌物培養(yǎng)顯示MRSA陽性,且感染梅毒,因條件受限未行ADAMTS13 活性檢測,考慮繼發(fā)性TTP可能性大。

        2.2 臨床表現(xiàn) TTP以微血管病性溶血性貧血、血小板聚集消耗性減少,以及微血栓形成造成器官功能損害(如腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等)為特征。本病例臨床表現(xiàn)符合上述特征。(1)血小板減少:血小板26×109/L,骨髓細胞學檢查未見巨核細胞;(2)溶血性貧血:外周血涂片破碎紅細胞重度增多(占14%),血紅蛋白68 g/L,網(wǎng)織紅細胞占比6.83%、絕對值174.2×109/L,TBLL、IBIL、LDH均升高,脾稍大;(3)神經(jīng)精神癥狀:患者意識不清、抽搐,顱腦MRI示大腦皮層信號稍增高(考慮缺血缺氧所致),腰穿結果示腦脊液細胞數(shù)正常、蛋白及氯化物輕度升高、糖無異常,顱內感染證據(jù)不足;(4)腎臟損害:尿潛血(±),尿蛋白(±),BUN 10.25 mmol/L,CREA 103 μmol/L;(5)發(fā)熱:低至中度。該患者具備TTP典型的“五聯(lián)征”,可能由于基層醫(yī)院或接診醫(yī)師對該病認識不足而延誤診治。

        顱內微小血管形成透明血栓,腦組織不同程度的缺血缺氧,內皮增生、閉塞,進而引起多處局灶性出血、壞死,導致患者出現(xiàn)意識紊亂、性格改變、精神行為異常、視力障礙、構音障礙、全面性或局灶性癲癇發(fā)作、感覺或運動障礙等發(fā)作性、多變性的癥狀。癥狀多變與微血栓動態(tài)形成、顱內微小血管不完全閉塞、細胞能量代謝異常導致的腦細胞水腫呈一定可逆性等有關[4]。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是TTP的主要臨床表現(xiàn)之一,在某些患者中為首發(fā)或突出癥狀,其嚴重程度決定預后,但一般影像學無特異性改變。

        2.3 診 斷 TTP為臨床少見病,多數(shù)臨床醫(yī)師對其認識不足,且為多器官系統(tǒng)受累,臨床表現(xiàn)復雜多變,實驗室檢查缺乏特異性,ADAMTS13活性檢測耗時長且非常規(guī)檢測項目,“三聯(lián)征”或“五聯(lián)征” 各癥狀間無固定順序,導致不同專科醫(yī)師易先入為主著重考慮本??萍膊。荒苋娣治霾∏槎诱`治療。對于以神經(jīng)精神癥狀為首發(fā)或突出癥狀、病情進展迅速、無明顯危險因素的患者,尤其當患者伴有微血管性溶血性貧血和血小板減少時,不強調“三聯(lián)征”或“五聯(lián)征”的完整性,而應懷疑TTP,并盡早行血漿置換治療,避免病情加重甚至死亡。

        基于TTP的發(fā)病特點,一些評分系統(tǒng)被研發(fā)出來。French和PLASMIC評分系統(tǒng)均由易得的標準參數(shù)構成,可快速且可靠的識別重癥ADAMTS13缺乏患者,在TTP診斷中有重要作用[5-6]。Tang等[7]驗證了PLASMIC評分系統(tǒng)在中國TTP患者中的可行性,其陽性預測值、陰性預測值、靈敏度、特異度分別為51%、92%、85%、58%。

        2.4 治 療 目前,血漿置換是TTP最有效的治療手段,可將患者死亡率從90%降為10%~20%。一旦確診或高度懷疑本病,應盡快進行血漿置換。若無條件進行血漿置換,則應盡快行新鮮冰凍血漿靜脈滴注,同時應用大劑量激素、免疫球蛋白,并積極維護器官功能。

        2.4.1 新興治療方法 隨著對TTP發(fā)病機制的進一步發(fā)現(xiàn),逐漸出現(xiàn)了一些新興治療方法。(1)抗vWF:ALX-0081 (caplacizumab; Cablivi○R)于2018年9月3日被歐洲藥品管理局(EMA)批準用于治療TTP,是首個上市的納米抗體類藥物。多個臨床試驗證實,其能縮短血小板及器官損傷恢復時間,可減少血漿置換需求及住院天數(shù);其可持續(xù)作用30 d,使TTP的急性發(fā)病率降低,進而減少早期微血栓的形成和器官缺血損傷[8-9]。(2)重組ADAMTS13 (rADAMTS13) :SHP655(BAX930)最近被應用于一項先天性TTP的Ⅰ期試驗中,結果顯示該藥物安全、患者可耐受,半衰期為53 h[10],但結論仍需進一步的研究證實。目前,指南建議,一般避免靜脈滴注血小板,除非有危及生命的出血。然而,Abdelgawwa等[11]研究發(fā)現(xiàn),血小板內吞rADAMTS13后仍可保持完整性、活性,并存儲在α-顆粒;在人體和Adamts13-/-小鼠中,靜脈滴注裝載有rADAMTS13的血小板后,可顯著降低血栓形成速率。(3)N-乙酰半胱氨酸 (NAC):在Adamts13-/-小鼠模型中,NAC可減少uLvWF,擾亂vWF A1結構域的二硫鍵,導致血小板與vWF結合減少[12]。(4)漿細胞抑制劑(硼替佐米)與vWF-糖蛋白Ⅰb/ⅠX相互作用的抑制劑(anfibatide):目前在實驗階段。

        2.4.2 抗血小板治療 對于急性冠狀動脈綜合征患者,抗血小板和抗凝治療是改善其進行性缺血的主要策略。TTP有不同程度的微血栓形成。目前,阿司匹林常作為防止微血栓形成的首選,其他抗血小板藥物的有效性和安全性仍不確定。Rock等[13]提出,所有血漿置換患者應至少接受雙嘧達莫(400 mg/d)和阿司匹林(325 mg/d)治療2周。研究[14]指出,TTP患者急性發(fā)作期接受阿司匹林和雙嘧達莫治療可降低其死亡率,維持治療可預防復發(fā)。然而,TTP血栓形成機制可能與動脈粥樣硬化不同。因此,該治療方法對TTP的療效有待進一步驗證。

        2.4.3 他汀類藥物 他汀類藥物可抑制人臍靜脈內皮細胞分泌vWF,有治療TTP相關的微血管病變的潛在作用。有研究[15]表明,辛伐他汀可提高足細胞中ADAMTS13的分泌。他汀類藥物在多數(shù)情況下是安全的,但也有他汀類藥物引起TTP的報道。目前缺乏TTP患者使用他汀類藥物的數(shù)據(jù)。

        2.4.4 預防復發(fā) 40%的TTP患者可經(jīng)歷1次或多次復發(fā)。預防復發(fā)是TTP治療的重要目的。研究[16]證實,人源化抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗在急性或難治性TTP患者中有效。雖然TTP對利妥昔單抗的應答時間快,第1次用藥至血小板恢復的中位時間為2周,但患者治療前10 d的死亡率未降低[17]。利妥昔單抗減少抗ADAMTS13抗體的產(chǎn)生和快速恢復ADAMTS13的活性顯著,能降低TTP患者1年內的復發(fā)率;然而,隨著時間延長及外周B細胞重建,患者仍可能面臨復發(fā)的風險[18]。此外,目前關于利妥昔單抗治療TTP的認識均基于觀察性研究,且入選患者的數(shù)量有限,因此相關證據(jù)水平尚屬低中等。

        2.5 預 后 隨著對TTP發(fā)病機制認識的加深,有效的治療方法逐漸增多,TTP的總體死亡率目前已明顯下降,但仍較高。抑郁癥、輕微認知障礙是TTP患者的常見并發(fā)癥,嚴重影響患者生活質量。在俄克拉荷馬州登記的TTP患者中,44%發(fā)生中或重度抑郁癥。此外,TTP可導致其他自身免疫性疾病的發(fā)生風險增加(主要是系統(tǒng)性紅斑狼瘡和干燥綜合征)[19]。TTP診斷后自身免疫性疾病的5年、10年、12年后累計發(fā)生率分別為9.9%、13.5%、25.9%[20]。有學者[2]認為,TTP患者并發(fā)其他自身免疫性疾病可能與其t-PA活性低有關。另有學者[14]推測,ADAMTS13缺乏作為心血管疾病的危險因素而能增加TTP患者的死亡,或通過導致微血管栓塞缺血而損傷終末器官。

        綜上所述,TTP屬血液系統(tǒng)急癥,發(fā)病率低、起病急、病情危重、臨床表現(xiàn)多樣、誤診率高,需要醫(yī)務人員加強對該病的認識和重視。對于以神經(jīng)精神癥狀為首發(fā)表現(xiàn),并伴有微血管性溶血性貧血和血小板減少時,應考慮TTP,及時請血液科醫(yī)師會診,以減少誤診,早期診斷,并盡早行血漿置換治療,避免病情加重甚至死亡。另外,40%的TTP患者會經(jīng)歷1次或多次復發(fā),因此預防復發(fā)是治療的重要目標,而且TTP控制后的并發(fā)癥嚴重影響患者生活質量,因此對于該類患者,應長期隨訪。

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