姚遠(yuǎn) 李雙慶

發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)(episodic ataxia，EA)是一種較為復(fù)雜且相對少見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其發(fā)病率可能小于1/10萬[1]，常引起反復(fù)的軀干性共濟(jì)失調(diào)。大多數(shù)病例伴有常染色體顯性遺傳，也有一些散發(fā)病例的報道。隨著全外顯子測序等技術(shù)的成熟，對該病的診斷有了大幅度提升。

EA可分為8種不同亞型：1型EA(episodic ataxia type 1，EA1)以及EA2～EA8。其中EA1和EA2最為常見[1]，其發(fā)病分別與鉀離子通道相關(guān)的KCNA1基因[2]和鈣離子通道相關(guān)的CACNA1A基因[3]有關(guān)。EA1的發(fā)病率接近1/50萬，然而由于誤診、漏診以及全外顯子基因測序技術(shù)的廣泛使用較晚等原因，其實(shí)際發(fā)病率很可能遠(yuǎn)高于此[4]。現(xiàn)就近年來EA1的臨床表現(xiàn)、治療進(jìn)行總結(jié)，并對其發(fā)病機(jī)制、相關(guān)致病基因研究的進(jìn)展進(jìn)行綜述，以提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識。

1 臨床表現(xiàn)

EA1是由VanDyke等[5]發(fā)現(xiàn)的一種常染色體顯性遺傳的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。其臨床表現(xiàn)多樣，最典型的臨床表現(xiàn)即為短暫性的共濟(jì)失調(diào)，其發(fā)作時間大多僅持續(xù)數(shù)秒或數(shù)分鐘，也有持續(xù)發(fā)作時間達(dá)數(shù)小時的病例報道[6]；另外，也有以神經(jīng)肌強(qiáng)直為主的外周表現(xiàn)型，可表現(xiàn)為持續(xù)性的肌肉顫搐(肌肉群的細(xì)微抽搐、間歇性痙攣和僵硬)以及伴頭部、四肢骨骼肌痙攣性收縮的共濟(jì)失調(diào)。近來，D’Adamo等報道了1例發(fā)作時間長達(dá)數(shù)天且伴發(fā)熱(>40.3℃)的EA病例[7]。EA1的發(fā)作頻率有顯著的個體差異，有些患者每天發(fā)作超15次，而有些患者每個月可只發(fā)作1次[5]。一般來說，EA1在兒童時期即會起病，其可能誘發(fā)因素包括外傷或情緒波動[8]，如發(fā)熱、驚嚇、劇烈運(yùn)動、焦慮、攝入咖啡因等，高溫環(huán)境亦或是一種誘發(fā)因素[9]。

肌肉陣攣可能出現(xiàn)在發(fā)作時，也可能出現(xiàn)在發(fā)作間期，常與共濟(jì)失調(diào)及其他神經(jīng)功能障礙同時出現(xiàn)[7]。需要注意的是，在僅有神經(jīng)肌強(qiáng)直的患者中，EA1被誤診的概率會大幅度上升，常需要與獲得性神經(jīng)肌強(qiáng)直、陣發(fā)性運(yùn)動障礙等疾病相鑒別[10]。研究發(fā)現(xiàn)，在相當(dāng)大比例的EA1患者中，肌電圖并不能及時提示和反映肌陣攣的發(fā)生，有時在局部缺血癥狀發(fā)生之后才能被肌電圖較為明確地發(fā)現(xiàn)。但最近有證據(jù)表明，對KCNA1相關(guān)基因突變的患者進(jìn)行軸突興奮性參數(shù)和常規(guī)肌電圖檢查有助于EA1的診斷[11]。

癲癇在EA1患者中的發(fā)生率明顯增加，可表現(xiàn)為強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作，也可表現(xiàn)為局部的癲癇小發(fā)作[8]，發(fā)作時可伴有或不伴有腦電圖改變[12]。

除上述臨床表現(xiàn)外，EA1患者也可能伴有運(yùn)動發(fā)育遲緩、舞蹈樣手足徐動癥、腕痙攣、認(rèn)知功能障礙、語言表達(dá)及運(yùn)動能力下降[13]，也可表現(xiàn)為呼吸暫停、發(fā)紺、陣發(fā)性的呼吸困難[14]以及骨骼畸形等[15]。此外，還有患者以肌肉肥大和肌張力增高為主要癥狀。D’Adamo等報道了1例以睡眠需求減少為主要表現(xiàn)的EA1病例[7]。EA1的MRI及相關(guān)影像學(xué)檢查大多正常，僅有少數(shù)幾例關(guān)于EA1伴有小腦萎縮的病例報道[16]。需指出的是，EA1臨床表現(xiàn)的差異性不僅存在于擁有不同基因突變的不同家系之間，同時也存在于同一家系的不同個體之間。

2 發(fā)病機(jī)制

EA1是一種由于KCNA1基因突變引起的顯性遺傳病，這一基因負(fù)責(zé)編碼快速鉀離子通道Kv1.1中的α亞基，而Kv1.1則屬于一種電壓門控鉀離子通道[2]。電壓門控鉀離子通道是控制神經(jīng)元興奮性的基礎(chǔ)，其中最主要的孔道是由4個α亞基構(gòu)成，由于α亞基類型及排列的不同，目前習(xí)慣將已知的40種分型歸類到12個亞群當(dāng)中(Kv1～Kv12)，其中Kv1和Kv7兩個亞群被認(rèn)為與周圍神經(jīng)興奮性障礙、共濟(jì)失調(diào)、癲癇相關(guān)。鉀離子通道同時也包含有4個β輔基，α亞基對于β輔基的特異性主要取決于α亞基胞質(zhì)的N端，而不同的亞基組合能夠影響鉀離子通道的表達(dá)及其動力學(xué)及門控特性[17]。

含有Kv1.1亞基的快速K+通道通常與Kv1.2或Kv1.4亞基結(jié)合為異四聚體。這些通道在靜息電位時一般處于關(guān)閉狀態(tài)，但其激活所需的閾電位相對較低，其整體的激活速度稍遜于快速的鈉離子通道[18]。受電化學(xué)梯度驅(qū)動的鉀離子外流能夠使細(xì)胞膜超級化，從而抑制神經(jīng)元的興奮性，而在有髓神經(jīng)中的近節(jié)旁區(qū)表達(dá)有密集的含有Kv1.1的K+通道，快速K+通道的激活能夠降低細(xì)胞膜間的電阻，并能夠限制動作電位后軸突的過度興奮性[19]。因此，Kv1.1的功能障礙能夠?qū)е律窠?jīng)元動作電位的持續(xù)增強(qiáng)以及過度興奮，這可能導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)的過度釋放[20]。而其他類型的鉀離子通道也有其不同的作用，這些不同類型的鉀離子通道共同形成了外向的整流電流，從而有助于維持膜電位的穩(wěn)定。當(dāng)編碼Kv1.1α亞基的KCNA1基因(第12染色體)雜合突變時將導(dǎo)致EA1的發(fā)生[2]。

3 致病相關(guān)基因

3.1致病基因及位點(diǎn)EA1是由染色體12p13上的KCNA1基因雜合點(diǎn)突變引起，KCNA1是目前被證實(shí)的唯一與該病相關(guān)的基因[2]，超過30個與該病相關(guān)的單基因突變位點(diǎn)被相繼發(fā)現(xiàn)[21]。但目前仍有很多擁有典型臨床表現(xiàn)的EA1患者未發(fā)現(xiàn)明確病因，一方面預(yù)示仍然存在一些未被發(fā)現(xiàn)的EA1相關(guān)的突變位點(diǎn)，另一方面也提示可能存在有其他未知的基因缺陷與EA1的發(fā)病相關(guān)[4]。

3.2基因突變對離子通道功能的影響盡管基因突變被認(rèn)為是EA1的致病原因，但大部分EA1確診患者均或多或少具有遺傳相關(guān)性[22]。目前已能識別出一些EA1相關(guān)的無義突變和小缺失突變，但錯義突變?nèi)员徽J(rèn)為是導(dǎo)致EA1遺傳密碼變異的主要原因[23]。近年研究證實(shí)基因突變可通過以下幾種方式影響Kv1.1的功能：(1)基因突變能夠影響電壓依賴性的門控通道的激活及失活[20]；(2)基因突變能夠增強(qiáng)蛋白質(zhì)降解并破壞Kv1.1中WT通路的膜轉(zhuǎn)運(yùn)，而WT通路是鉀離子通道中最為重要的一種通路類型[22]；(3)KCNA1基因突變能夠明顯降低鉀離子通道的電流幅度。除此以外，有研究尚發(fā)現(xiàn)芳香族殘基對于鉀離子通道的調(diào)節(jié)可能是一種新的機(jī)制[24]。

3.3突變位點(diǎn)與臨床表現(xiàn)的關(guān)系盡管目前對于EA1致病原因的研究已相對成熟，但對于突變位點(diǎn)與其臨床表現(xiàn)間的關(guān)系尚未取得突破進(jìn)展。目前觀點(diǎn)認(rèn)為，不同的臨床癥狀可能是由相同的通道缺陷或類似突變所產(chǎn)生，例如癲癇、嬰兒攣縮、體位異常和骨骼畸形均由P.Trr226ARG的基因突變表達(dá)有關(guān)，而非由不同的基因突變所致；另外，即使是雙胞胎患者存在相同基因突變，其發(fā)病的嚴(yán)重程度和發(fā)作頻率也存在明顯差異，甚至雙胞胎患者中一人需要治療，而另一例患者癥狀較輕可能不需要藥物治療，這一現(xiàn)象表明EA1臨床表現(xiàn)的多樣性或許不能全部歸因于遺傳因素[25]。

Tomlinson等[26]在研究一個有明顯癲癇癥狀的EA1家系時發(fā)現(xiàn)，該家族的患者均存在A242P基因突變，這一突變位點(diǎn)既往被認(rèn)為僅與癲癇和神經(jīng)肌強(qiáng)直相關(guān)，提示對于不能明確原因的癲癇患者應(yīng)考慮到EA1的可能。D’Adamo等[7]研究發(fā)現(xiàn)C185W可能與EA1患者睡眠時間的改變有較強(qiáng)的聯(lián)系。Mestre等[27]通過研究一個有明顯惡性高熱的EA1家族發(fā)現(xiàn)c.746T>G(p.Phe249Cys)基因突變在EA1中扮演了很重要的角色。van der Wijst等先后于2009[28]和2018[21]年在2例EA1患者中發(fā)現(xiàn)了明顯的低鎂血癥及手足抽動現(xiàn)象，二者的KCNA1基因突變位點(diǎn)分別為：p.Asn255Asp和c.982C>G，EA1患者的血清鎂離子水平及其與KCNA1基因的關(guān)系也可能成為今后的研究方向[21]。

總之，目前尚并不能將KCNA1基因的每一個突變位點(diǎn)與相應(yīng)的癥狀關(guān)聯(lián)起來，但既有研究結(jié)果為今后的研究帶來了很多啟發(fā)，同時也提出了一些新的研究方向與思路，比如是否有其他基因參與了EA1的致病過程，是否能夠通過對基因的篩查來指導(dǎo)預(yù)防及治療等。

4 EA1的治療

有報道顯示某些藥物確實(shí)能夠改善EA1患者的臨床癥狀，但由于缺乏相關(guān)的實(shí)驗(yàn)和研究證據(jù)，目前尚無一種藥物被證明絕對有效。

4.1乙酰唑胺(acetazolamide，ACTZ) ACTZ是一種碳酸酐酶抑制劑，目前用來減少EA1患者相關(guān)癥狀的發(fā)作頻率和發(fā)作程度。研究顯示僅有少數(shù)EA1患者對ACTZ表現(xiàn)出了明顯的反應(yīng)性[29]。ACTZ減輕EA1患者癥狀的機(jī)制尚不明確。一項(xiàng)關(guān)于EA1相關(guān)基因突變(Kv1.1V408A/+)的動物實(shí)驗(yàn)中，壓力誘發(fā)的運(yùn)動功能障礙能夠通過ACTZ的治療得到改善，這在一定程度上支持了ACTZ的治療潛力[30]。ACTZ可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的pH或HCO3-梯度來發(fā)揮作用：一方面，ACTZ能夠產(chǎn)生治療效果的主要原因很可能是其改變了患者腦脊液中的pH值，研究表明ACTZ反應(yīng)性共濟(jì)失調(diào)患者確實(shí)伴有局部的堿中毒，在ACTZ治療EA2和小腦性共濟(jì)失調(diào)患者的過程中，細(xì)胞內(nèi)的pH值顯示出了明顯正?；内厔輀31]。由于pH值的改變，跨神經(jīng)元細(xì)胞膜的離子通道和電壓亦會受到影響，從而導(dǎo)致細(xì)胞膜的超極化以及其興奮性的降低，這可能是其發(fā)作頻率減少以及發(fā)作程度減弱的原因。另一方面，ACTZ的療效可能源于HCO3-梯度的改變，這能夠影響由配體門控離子通道γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)介導(dǎo)的Cl-去極化。另外，ACTZ能夠通過細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的堿化來降低GABA神經(jīng)元的興奮性[30]。

除上述作用外，ACTZ也具有激活鉀離子通道的強(qiáng)大能力，這一作用被認(rèn)為是其改善肌肉強(qiáng)直的潛在治療機(jī)制[30]。然而遺憾的是，由于ACTZ在治療過程中療效下降及存在的不良反應(yīng)[32]，導(dǎo)致部分對ACTZ治療有效的患者被迫停止使用。ACTZ的長期不良反應(yīng)包括腎結(jié)石、多汗癥、感覺異常、皮疹、疲憊和胃腸道不適等[33]。對于肝臟、腎臟或腎上腺功能不全的患者應(yīng)避免使用ACTZ。

4.2舒噻嗪抗癲癇藥物舒噻嗪是另一種碳酸酐酶抑制劑，能夠減少EA1的發(fā)作頻率。感覺異常和間歇性腕痙攣是其常見的不良反應(yīng)[15]。

4.3苯妥英鈉苯妥英鈉是電壓門控Na+通道調(diào)節(jié)劑，常用于抗癲癇治療，亦能夠減輕EA1患者的共濟(jì)失調(diào)[15]和肌肉震顫癥狀[34]。通過阻斷持續(xù)的高頻重復(fù)動作電位，苯妥英鈉能夠有效地控制癲癇的發(fā)作；此外，它還能借此緩解患者的肌肉僵硬以及改善其運(yùn)動能力[15]。然而，亦有研究指出苯妥英鈉對于EA1的治療并無作用[2]。盡管苯妥英鈉在治療EA1中具有一定潛力，但需謹(jǐn)慎使用，特別是針對年輕患者，該藥可能導(dǎo)致永久性的小腦萎縮和功能障礙[35]。

4.4卡馬西平(carbamazepine，CBZ) CBZ也被用于改善EA1的癥狀，它能夠通過穩(wěn)定電壓門控Na+通道的失活狀態(tài)來減少后續(xù)激活過程中該通道的數(shù)量[18]。研究結(jié)果顯示，CBZ可改善顳葉癲癇動物模型(KV1.1S309T/+大鼠)大腦皮質(zhì)和海馬的行為表型及異常放電[36]。有報道顯示，CBZ可明顯降低一具有EA1家族史的澳大利亞家系EA1患者共濟(jì)失調(diào)發(fā)作頻率[37]。與其相似的是，在英國一擁有較多成員的V404I基因突變的家系中，16例具有典型EA1癥狀的家庭成員均對CBZ呈現(xiàn)出了很好的反應(yīng)性，但某些患者對CBZ的初始反應(yīng)并不能長期維持[18]。

EA1患者對藥物的反應(yīng)具有差異性，這能夠在擁有相同KCNA1基因突變的同一家族成員間得到證實(shí)[38]。有一項(xiàng)研究即報道了這樣一個現(xiàn)象，一個存在V404I基因突變的家族對ACTZ的治療完全無效，而在另一個具有相同基因突變的家族中，通過ACTZ的治療，其家族中的發(fā)作頻率減少了50%[4，38]。

綜上所述，目前有關(guān)EA1基因、電生理學(xué)等方面的研究發(fā)現(xiàn)均進(jìn)一步闡明了其病因，但迄今為止，人們尚不清楚為什么攜帶相同KCNA1突變的患者會表現(xiàn)出截然不同的疾病表型和嚴(yán)重程度，尚不清楚為什么對于大部分人而言是正常的生理壓力但會導(dǎo)致另一些人產(chǎn)生共濟(jì)失調(diào)的癥狀。另外，目前仍缺乏一種高度特異性的藥物來治療EA1，最理想的藥物是能夠增強(qiáng)Kv1.1通道的活性并抵消由KCNA1突變引起的生化和生物物理缺陷。近些年來，隨著全外顯子測序等技術(shù)的廣泛應(yīng)用，EA1的診斷率已經(jīng)得到明顯提高，相關(guān)基因的研究也日趨成熟，相信在不遠(yuǎn)的將來，人們會逐步找到以上問題的答案，減輕EA1患者的痛苦。