曾子善 翁文慶

抗血管內(nèi)皮生長因子藥物主要包括貝伐單抗，雷珠單抗，阿柏西普跟康柏西普。貝伐單抗是VEGF單克隆抗體，雷珠單抗是貝伐單抗Fab片段，可高效阻斷VEGF-A所有亞型，半衰期較貝伐單抗短，但是親和力比貝伐單抗高。阿柏西普是一種融合蛋白，包含了VEGFR-1（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1）和VEGFR-2配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，能高親和力地結(jié)合VEGF所有亞型及胎盤生長因子，阻斷作用更廣[1]?？蛋匚髌帐俏覈灾餮邪l(fā)的抗血管內(nèi)皮生長因子藥物，與阿柏西普相似，康柏西普是一種對所有VEGF同種型和胎盤生長因子具有高親和力的重組融合蛋白[2]。以上藥物均采用玻璃體腔內(nèi)注射的給藥方式。目前臨床上多應(yīng)用于濕性年齡相關(guān)性黃斑變性，糖尿病性視網(wǎng)膜病變，視網(wǎng)膜靜脈阻塞導(dǎo)致的黃斑水腫，新生血管性青光眼等疾病。隨著藥物的日益廣泛使用，其相關(guān)并發(fā)癥也日漸顯露?，F(xiàn)將近年來關(guān)于藥物注射相關(guān)并發(fā)癥概述如下。

1 干眼癥

近期，由Seadon等[3]組織的一項課題研究了在進(jìn)行玻璃體腔注藥治療中，反復(fù)使用聚維酮碘溶液消毒對眼表組織的影響，其結(jié)果表明多次接受玻璃體腔藥物注射的患者反復(fù)使用聚維酮碘溶液消毒會造成更加嚴(yán)重的干眼，提醒臨床醫(yī)生應(yīng)該重視其誘發(fā)的淚膜異常及角膜上皮損傷，以及由此而加重的患者干眼癥狀。

2 角膜相關(guān)并發(fā)癥

由玻璃體腔的重復(fù)注射引起角膜相關(guān)并發(fā)癥包括角膜上皮缺損，角膜水腫，角膜延遲愈合以及角膜緣功能不全。除此之外，Seray等[4]在2014年報道了注射雷珠單抗引起邊緣性角膜炎的病例，而邊緣性角膜炎是一種超敏反應(yīng)，常見于慢性葡萄球菌性瞼炎，其機(jī)制目前尚不清楚，他們猜想在注射雷珠單抗的過程中，雷珠單抗反流至眼表，從而與角膜上皮表達(dá)的VEGF-A引發(fā)超敏反應(yīng)，不過也不能排除這個病例只是個巧合。

3 結(jié)膜下出血

Fasih等[5]在一年的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，玻璃體腔注射貝伐單抗的眼內(nèi)并發(fā)癥最多的是結(jié)膜下出血，發(fā)生率為23%，他們認(rèn)為其原因最主要是由于操作技術(shù)，而不是藥物本身。國內(nèi)劉廣峰等[6]回顧分析臨床確診的視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)非缺血性黃斑水腫患者50例（50眼），依據(jù)手術(shù)情況將患者分為2組,康柏西普組26例（26眼）患者接受按需治療的玻璃體內(nèi)注射,光凝組24例（24眼）患者接受標(biāo)準(zhǔn)的黃斑區(qū)格柵樣光凝治療黃斑水腫?？蛋匚髌战M首次注藥后隨訪3個月，11眼行重復(fù)注射，隨訪期間50眼均未發(fā)生與藥物、玻璃體內(nèi)注射相關(guān)的全身不良反應(yīng)，注射后出現(xiàn)局部球結(jié)膜下出血7眼（14%）。Lee等[7]在進(jìn)行阿柏西普治療息肉狀脈絡(luò)膜血管病變時，5.5%出現(xiàn)結(jié)膜下出血，低于上述兩位研究結(jié)果，此外5.6%的患者出現(xiàn)干眼癥，具體原因并沒有分析。

4 眼內(nèi)炎

Mozayan等[8]統(tǒng)計了1097名玻璃體腔注射貝伐單抗和571名注射雷珠單抗的患者，總結(jié)發(fā)現(xiàn)其中注射貝伐單抗的5名（0.46%）患者出現(xiàn)急性前葡萄膜炎，癥狀在2～24h內(nèi)即出現(xiàn)，包含睫狀充血和前房反應(yīng)，有前房細(xì)胞和前房閃輝，無前房積膿和角膜后沉積物。給予每2h滴1%醋酸潑尼松龍，炎癥得到迅速治療，且沒有最佳矯正視力損失。Rashaed等[9]報道了1例糖尿病黃斑水腫患者注射貝伐單抗后發(fā)生了感染性眼內(nèi)炎，經(jīng)過細(xì)菌培養(yǎng)為表皮葡萄球菌，另外Ali等[10]也報道了2例雙眼接受貝伐單抗治療引起的雙眼急性眼內(nèi)炎，經(jīng)過培養(yǎng)，也為表皮葡萄球菌，因為每次玻璃體注射引起眼內(nèi)炎的幾率為1:1000～1：5233，而這次雙眼發(fā)生眼內(nèi)炎尚屬首次，值得臨床醫(yī)生警惕。上述雙眼眼內(nèi)炎患者均診斷為糖尿病黃斑水腫，治療藥物均為頭孢他啶和萬古霉素，然而，1例視力明顯提高，另外1例因視網(wǎng)膜壞死而沒有提高視力。作者進(jìn)一步分析發(fā)生感染性眼內(nèi)炎的原因可能有兩點，一是進(jìn)針通道貫通了眼表和玻璃體，屏障遭到破壞，二是藥物本身的理化性質(zhì)所致。對于預(yù)防眼內(nèi)炎，其認(rèn)為做好前期預(yù)防工作很是關(guān)鍵。Williams等[11]回顧統(tǒng)計了注射貝伐單抗，雷珠單抗和阿柏西普3種藥的非感染性玻璃體炎發(fā)生率和特征，分別為0.10%，0.02%，0.16%，幾率普遍較低。卡方檢驗證明3種藥物之間發(fā)生率是有差異的，病因可能與病例的集散有關(guān)，如貝伐單抗的發(fā)病率似乎是雙峰的，其病例主要集中在2008～2009年，隨著阿柏西普的使用，其病例逐漸減少，早期貝伐單抗的發(fā)病原因可能是化合物本身或者制造過程中潛在的污染。由于注射技術(shù)的學(xué)習(xí)曲線和對藥物配備、運輸、儲存的監(jiān)督較少，發(fā)病率集中在貝伐單抗配置和使用的早期階段。發(fā)病的13例（0.16%）注射阿柏西普患者中，有9例與藥物準(zhǔn)備的一名技術(shù)人員密切相關(guān)，因此有理由懷疑病因在于藥物的處理和準(zhǔn)備，而不是質(zhì)量。眼內(nèi)炎發(fā)生幾率雖小，但是后果相當(dāng)嚴(yán)重。

5 前房出血

前房出血是很少見的并發(fā)癥，Kon Graversen等[12]報道了2例玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗引起的前房出血，第1例為濕性黃斑變性，該患者此前有26個月的玻璃體腔注射史，且無并發(fā)癥，病史無殊。第2例為分支靜脈阻塞引起的囊樣黃斑水腫。作者認(rèn)為，前房出血至少受兩個因素影響，（1）注射技術(shù)，因為進(jìn)針軌跡位于玻璃體基部和前玻璃體表面，這可能使得血液流向前房而不是玻璃體腔。（2）前房與鞏膜靜脈叢的壓力梯度改變，其機(jī)制是房水流出通道與脈管鞏膜靜脈叢之間的信息交流被針阻斷，而Schlemm管附著在這些血管叢上，在注射期間一旦其中的通道被阻斷，突然增高的壓力可能導(dǎo)致血液反流到Schlemm管引起前房出血。

6 眼壓升高

Lee等[13]研究了玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗或雷珠單抗后眼內(nèi)壓和眼內(nèi)灌注壓的短期變化，記錄了注射后即時、30min、1天、1周，這4個時間點42名患者65只眼的平均眼壓和平均眼內(nèi)灌注壓。結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有即時平均眼壓增高，為 43.81±9.69mmHg（1kPa＝7.5mmHg，下同），同時導(dǎo)致即時平均眼內(nèi)灌注壓降低，為 25.14±8.79mmHg，30min、1 天、1 周、眼壓均正常。Omay等[14]所做的眼壓實驗得出的結(jié)果與上述一致，他們認(rèn)為這種短時間內(nèi)的眼壓升高是因為玻璃體腔內(nèi)溶液增加，這種眼壓變化是暫時的，對患者也沒有影響。Goktas等[15]更進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)眼壓升高與前房深度和眼球軸長無關(guān)，更加佐證了上述猜想，增加了藥物適用性。而且，Matukov á等[16]研究發(fā)現(xiàn)CD36基因可能參與介導(dǎo)了這種短時間的眼壓升高。

7 玻璃體出血

劉姝林等[17]在對抗VEGF藥物治療視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞并發(fā)黃斑水腫的Meta分析中發(fā)現(xiàn)玻璃體出血的概率為2%（19/948）。玻璃體出血作為并發(fā)癥常因為注射針刺傷，不過Yishay Weill等[18]報道了一例獨特的玻璃體出血，一名84歲的女性患者在接受雷珠單抗注射3天后突然出現(xiàn)無痛性視力喪失，其他情況無殊，當(dāng)時觀察到患眼玻璃體出血，第2天突然出現(xiàn)患眼劇烈疼痛，經(jīng)檢查診斷為眼內(nèi)炎，細(xì)菌培養(yǎng)為糞腸球菌（Enterococcus faecalis）。值得重視的原因是該患者并非在注射后不久便出現(xiàn)出血，因此排除了針刺傷，雖然患者同時也在接受抗血小板治療，但是多個實驗已經(jīng)證明抗血小板和抗凝治療并不增加玻璃體出血的風(fēng)險，所以他們猜測玻璃體出血或許是發(fā)生急性細(xì)菌性眼內(nèi)炎的前兆信號，值得臨床醫(yī)生注意。

8 黃斑裂孔

Tufan等[19]報道了1例診斷為脈絡(luò)膜新生血管的患者，在第一次玻璃體腔內(nèi)注射貝伐單抗便出現(xiàn)全層黃斑裂孔的病例。在此之前，只有3例病例的報道，其中2例出現(xiàn)在光動力療法（Photodynamic Therapy，PDT）聯(lián)合貝伐單抗治療，另1例是患者在第7次注射貝伐單抗出現(xiàn)黃斑裂孔。作者分析其發(fā)生機(jī)制是藥物使玻璃體視網(wǎng)膜牽拉，玻璃體前移力量在黃斑處形成廣泛的牽引力，促使黃斑裂孔的形成，不過通過光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)（Optical Coherence Tomography，OCT）未觀察到本案例玻璃體部分或全部脫離。另外一個可能的機(jī)制是抗血管內(nèi)皮生長因子的毒性積聚在視網(wǎng)膜下。不過目前的研究發(fā)現(xiàn)貝伐單抗對視網(wǎng)膜和視網(wǎng)膜色素上皮無毒性作用。因此，發(fā)生黃斑裂孔的原因仍有待研究。另外，Muramatsu等[20]也報道一例注射雷珠單抗引起的黃斑裂孔。認(rèn)為裂孔形成是因為黃斑水腫的快速消退以及纖維化產(chǎn)生的機(jī)械力破壞了視網(wǎng)膜。

9 玻璃體黃斑牽引綜合征（vitreomacular traction，VMT）

Mustafa等[21]發(fā)現(xiàn)1位糖尿病黃斑水腫伴后玻璃體附著病人在注射貝伐單抗1個月后出現(xiàn)玻璃體黃斑牽引綜合征，其考慮的原因是貝伐單抗引起玻璃體后脫離，但黃斑處因為附著牢固而未分離，加重黃斑水腫，其次，貝伐單抗影響玻璃體和玻璃體后界面的收縮，使得前后力增加，加重水腫。最后作者通過玻璃體腔注射曲安奈德解決上述問題。

10 視網(wǎng)膜色素上皮撕裂

視網(wǎng)膜色素上皮撕裂是少見的并發(fā)癥，可能跟患者本身的疾病有關(guān)，Joo等[22]比較了濕性年齡相關(guān)性黃斑變性和息肉狀脈絡(luò)膜血管病在注射雷珠單抗后引發(fā)色素上皮撕裂的幾率及特點。結(jié)果前者發(fā)生率為3.5%，后者為0.62%。同時，Comert等[23]研究認(rèn)為，雷珠單抗在治療新生血管性黃斑變性時，也會增加視網(wǎng)膜色素上皮撕裂的風(fēng)險，不過發(fā)生撕裂不是繼續(xù)使用抗血管內(nèi)皮生長因子藥物的禁忌癥。進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)，撕裂沒有侵及黃斑中心凹時，視力通常不受影響，如發(fā)生在黃斑中心凹，則視力會急劇下降[24]。Erol等[25]用雷珠單抗治療新生血管性脈絡(luò)膜骨瘤時，也發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜色素上皮撕裂。其分析原因是脈絡(luò)膜骨瘤引起視網(wǎng)膜色素上皮層和Bruch膜脫鈣退化，致使在脫鈣區(qū)與鈣化區(qū)發(fā)生撕裂。

11 外展神經(jīng)麻痹

Caglar等[26]報道了一例因注射雷珠單抗而引起外展神經(jīng)麻痹的病例，患者診斷為糖尿病黃斑水腫，患者先是左眼注射雷珠單抗，4天后右眼接受注射，再過1個月后左眼再次接受注射，經(jīng)過4天患者發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)復(fù)視，且無其他癥狀，經(jīng)過病史分析，體檢以及MRI檢查，認(rèn)為雷珠單抗注射后的微血管并發(fā)癥并不是一個意料之外的疾病，因為雷珠單抗給藥可以在注射后長達(dá)30天誘導(dǎo)小動脈構(gòu)建。在這個病例中，雖然糖尿病也可能引起微血管并發(fā)癥，然而3次注射后才發(fā)生外展神經(jīng)麻痹，作者認(rèn)為是由玻璃體腔注射雷珠單抗引起。

12 血壓

Sengul等[27]研究了貝伐單抗和雷珠單抗對血壓的短期影響，他們觀察了72位血壓正常的患者在注射后24h內(nèi)的動態(tài)血壓，最終發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗組日間和夜間收縮壓升高，日間舒張壓降低，而雷珠單抗組對血壓沒有影響，因此建議對于有高血壓病史和需要多次注射治療的患者推薦使用雷珠單抗。不過相反的是Glassman等[28]在隨機(jī)臨床試驗中比較阿柏西普，貝伐單抗和比較雷珠單抗治療糖尿病性黃斑水腫中各組血壓的變化，在2年的研究時間內(nèi)，各組間血壓變化無差異。因此抗血管內(nèi)皮生長因子對血壓的長期影響仍然需要更多的研究。

13 非注射眼視力受損

玻璃體腔注射貝伐單抗可能導(dǎo)致非注射眼視力受損，XU等[29]報道了一例新生血管性青光眼患者在患眼（右眼）注射貝伐單抗后，左眼視力突然下降的病例。其分析原因猜測是右眼注射的貝伐單抗通過血液循環(huán)逐步進(jìn)入左眼，導(dǎo)致左眼視網(wǎng)膜急性缺血，尤其是黃斑部的缺血。目前暫無雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普的同樣并發(fā)癥報道。

總之，抗血管內(nèi)皮生長因子藥物在近年來得到廣泛的應(yīng)用，并且取得了亮眼的治療效果，其并發(fā)癥和不良反應(yīng)雖然罕見，但是部分并發(fā)癥后果嚴(yán)重。在藥物方面，貝伐單抗使用的是靜脈注射制劑標(biāo)準(zhǔn)，對于顆粒物的要求沒有專門的眼內(nèi)制劑嚴(yán)格，于文獻(xiàn)中可以了解到相對于其他藥物并發(fā)癥相對較高，現(xiàn)在已經(jīng)較少使用。隨著國家醫(yī)保政策的改變，病人負(fù)擔(dān)極大減輕，價格將不再是治療的阻礙，愿意接受治療的病人也將越來越多，隨著注射病人的增多，其相關(guān)并發(fā)癥應(yīng)引起充分認(rèn)識。目前不少并發(fā)癥都與注射頻繁以及注射操作有關(guān)，對于藥物本身引起的并發(fā)癥多和患者身體條件有關(guān)，所以在使用時對于有心血管系統(tǒng)疾病的高齡患者應(yīng)引起重視。如何減少注射次數(shù)和提高注射安全性對抗血管內(nèi)皮生長因子藥物的研究可能是未來的重點。