龔娟芬陳 昭何迎春周 平

少肌癥（sarcopenia），亦稱肌肉減少癥，主要由于衰老引起骨骼肌數(shù)量和力量減少，從而導(dǎo)致胰島素抵抗、肌力下降以及脆性骨折等。少肌癥以及少肌性肥胖（sarcopenia obesity，SO）與增齡相關(guān)的多器官疾病及力量和活動能力的喪失密切相關(guān)，是“老年綜合征”的重要組成部分，已成為全球老年醫(yī)學(xué)研究的熱點。相關(guān)研究已經(jīng)證實，骨骼肌質(zhì)量隨年齡增長逐漸下降，60歲以后下降速度更快，而脂肪組織逐漸增加達(dá)到高峰[1]。絕經(jīng)后女性隨年齡增長，體內(nèi)激素水平改變，更易出現(xiàn)一系列組織結(jié)構(gòu)和器官功能的改變，其中身體各部位肌肉、脂肪和骨骼的變化往往導(dǎo)致其機體日?；顒诱系K、跌倒、并發(fā)癥增多等不良事件，直接降低了患者的生存質(zhì)量，導(dǎo)致死亡風(fēng)險增加[2]。近年研究發(fā)現(xiàn)，血清多種生物標(biāo)志物與老年人肌力下降和虛弱密切相關(guān)[3]。然而，目前對絕經(jīng)后婦女多種生物標(biāo)志物和肌肉減少癥之間關(guān)系的研究卻相對比較匱乏。本文就絕經(jīng)后期婦女相關(guān)代謝風(fēng)險標(biāo)志物水平與全身骨骼肌質(zhì)量和脂肪組織間的關(guān)系，研究進(jìn)展綜述如下。

1 肌肉減少癥對女性的危害

據(jù)調(diào)查，約30%的絕經(jīng)后婦女患有骨質(zhì)疏松癥。絕經(jīng)后3～5年，骨質(zhì)丟失嚴(yán)重，同時肌肉減少癥在絕經(jīng)后婦女中有較高的患病率，導(dǎo)致運動功能障礙、生理缺陷及骨折發(fā)生[4]。相關(guān)研究表明，對于老年綜合征，骨質(zhì)疏松往往伴隨著肌肉質(zhì)量和力量的降低。隨著年齡增長，骨折發(fā)生率逐漸增高，一方面由于骨細(xì)胞的分解速度超過其合成速度，使骨骼空虛變脆、骨質(zhì)疏松，另一方面由于肌肉力量、平衡功能下降致使跌倒容易發(fā)生。這兩種疾病在絕經(jīng)后婦女中患病率尤其高，對于女性來說危害更加嚴(yán)重。

女性絕經(jīng)后，體內(nèi)雌激素水平及其他合成類激素水平下降導(dǎo)致骨質(zhì)疏松加劇，此外，雌激素相關(guān)受體能夠調(diào)節(jié)骨骼肌細(xì)胞代謝功能，故雌激素減少導(dǎo)致絕經(jīng)后婦女肌肉力量及強度的下降。骨骼肌含量在20～24歲左右達(dá)到峰值，握力等肌肉力量一般在30～40歲左右達(dá)到峰值，之后出現(xiàn)逐漸下降趨勢，尤其是50歲之后，骨骼肌質(zhì)和量的同時下降導(dǎo)致骨骼肌力量下降明顯。老年女性肌肉含量和肌肉力量與同年齡段的男性相比下降更加明顯，不僅導(dǎo)致了骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎等疾病，而且是老年女性活動功能障礙、致殘、住院率增高的主要風(fēng)險因素。

2 肌肉減少癥與代謝危險生物標(biāo)志物的相關(guān)關(guān)系

為了能夠準(zhǔn)確地診斷、監(jiān)測和治療肌肉減少癥，生物標(biāo)志物越來越多地應(yīng)用于臨床研究，從而能夠分析衰老相關(guān)疾病與代謝生物標(biāo)志物之間的關(guān)系。隨著年齡的增長，相關(guān)生物標(biāo)志物水平失調(diào)涉及肌肉減少癥及少肌性肥胖相關(guān)疾病，不僅是單一生物標(biāo)志物，處于高危水平的多種標(biāo)志物之間的關(guān)聯(lián)性是導(dǎo)致sarcopenia和SO發(fā)病率增加的危險因素。

2.1 老年綜合征與生物標(biāo)志物 T淋巴細(xì)胞輔助細(xì)胞（Tlymphocyte helper cell，Th）在衰老所致的免疫失調(diào)中起著至關(guān)重要的作用。Th細(xì)胞的亞型Th1和Th2主要分泌不同的細(xì)胞因子，老年人體內(nèi)Th1和Th2分布失調(diào)，其中Th2數(shù)量相比Th1有所增加，Th1主要分泌抗炎因子，而Th2主要分泌促炎因子。增齡性炎癥標(biāo)志物復(fù)雜多樣，老年人Th2分泌的促炎因子與抗炎因子的失衡常是導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)等疾病的主要原因[5]。

胰島素抵抗（IR）、2型糖尿病、肥胖以及增齡性肌肉質(zhì)量減少，均與慢性亞臨床炎癥反應(yīng)有關(guān)[6]。IR與慢性低度炎癥代謝危險標(biāo)志物如脂聯(lián)素、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、瘦素以及鐵蛋白有關(guān)，這些標(biāo)志物均被證實與糖尿病代謝控制和胰島素受體信號傳導(dǎo)障礙密切相關(guān)。

Sarcopenia和SO是造成老年人全因死亡率最高的主要因素[7]。以往研究發(fā)現(xiàn)，具有分解代謝活性的炎性細(xì)胞因子水平升高如白介素-6（Interleukin，IL-6）、IL-1和腫瘤壞死因子 α（Tumor necrosis factor，TNF-α）等，以及合成代謝因子水平如性激素、胰島素樣生長因子（IGF）-1/生長激素（GH）比的降低是導(dǎo)致 sarcopenia 發(fā)生的主要原因[3，8]。

美國Health ABC Study一項對健康老年婦女的研究表明，血清分解代謝因子水平高與肌肉質(zhì)量和肌力降低顯著相關(guān)。血漿IL-6和TNF-α水平高的女性，其肌肉面積、四肢肌肉質(zhì)量、膝關(guān)節(jié)伸肌力量和握力均較水平低的女性低。多項針對70～79歲老人的縱向觀察表明，血清TNF-α水平升高是預(yù)測老年人肌肉力量下降的重要因素。研究中血清TNF-α值每升高1個標(biāo)準(zhǔn)差，握力功能下降1.2～1.3kg[9]。

由于炎性細(xì)胞因子在老年人中與代謝并發(fā)癥、全身炎癥反應(yīng)和死亡高風(fēng)險有關(guān)，我們應(yīng)該意識到其對老年婦女的重大挑戰(zhàn)。促炎細(xì)胞因子可在分子水平影響肌肉質(zhì)量和力量、代謝功能以及營養(yǎng)功能，還可以預(yù)測心腦血管疾病的危險性。心腦血管的炎癥細(xì)胞及炎癥產(chǎn)物增加了血小板脆性，使斑塊不穩(wěn)定、斑塊破裂，增加了心腦血管疾病的風(fēng)險[10]。

2.2 骨骼肌質(zhì)量減少與生物標(biāo)志物的關(guān)系 絕經(jīng)后期婦女體內(nèi)多個生物標(biāo)志物失調(diào)的累積負(fù)擔(dān)與肌肉質(zhì)量減少相關(guān)。人體代謝水平和運動機能隨年齡增長而逐漸下降，瘦體質(zhì)量逐漸減少。老年人由于缺乏身體鍛煉，導(dǎo)致肌肉質(zhì)量的丟失，但有關(guān)對運動員肌肉質(zhì)量和力量的研究表明，其肌肉質(zhì)量也會出現(xiàn)增齡性降低[11]。

TNF-α在炎癥和免疫功能方面扮演著重要的角色，與肌肉質(zhì)量減少亦存在明顯相關(guān)性。相關(guān)體外實驗表明，TNF-α水平升高將導(dǎo)致肌細(xì)胞內(nèi)肌絲蛋白合成減少，而炎癥綜合征時高水平的TNF-α可通過轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)導(dǎo)致橫紋肌細(xì)胞分解，從而使肌肉的分解代謝增加[12]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在劇烈運動及急性病或外傷時，作為促炎細(xì)胞因子的單核細(xì)胞趨化因子-1（MCP-1）、IL-8、IL-6 的表達(dá)顯著增加，作為免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)因子，促炎因子分泌增加與一系列慢性疾病有關(guān)，亦是推動多種衰老相關(guān)性疾病的因素。在老年人群，體內(nèi)IL-6水平升高亦與認(rèn)知功能衰退、身體機能和功能下降有關(guān)[13]。

除了TNF-α和IL-6等，其他能影響細(xì)胞因子作用的因素在肌肉質(zhì)量減少方面也起到十分重要的作用。例如，IL-1能調(diào)節(jié)肌肉中分解代謝細(xì)胞因子的活性。IL-1作為生長激素抵抗和肌肉萎縮的介質(zhì)已經(jīng)在其他研究中作了詳細(xì)的說明。在IL-1水平升高的全身炎癥反應(yīng)時，IL-1受體拮抗劑（IL-1 receptor antagonist，IL-1-Ra）作為一種抗炎細(xì)胞因子可與IL-1受體結(jié)合，從而競爭性抑制IL-1α和IL-1β與IL-1受體結(jié)合所產(chǎn)生的效應(yīng)[14]。研究證明，正常生理濃度的IL-1β或者TNF-α可以阻斷IGF-I介導(dǎo)的肌肉干細(xì)胞內(nèi)蛋白合成，從而抑制肌細(xì)胞生成素的產(chǎn)生，導(dǎo)致分化細(xì)胞和成熟肌細(xì)胞發(fā)育障礙，最終導(dǎo)致骨骼肌分化失敗[15]。

大量研究表明，生長激素通過與生長激素受體結(jié)合，刺激局部組織產(chǎn)生IGF-1，后者對整個生命活動中調(diào)節(jié)肌肉質(zhì)量和肌力有重要作用[16]。骨骼局部組織產(chǎn)生的IGF-1對骨骼肌再生、修復(fù)和負(fù)荷適應(yīng)能力起了至關(guān)重要的作用。IGF-1作為GH的效應(yīng)分子，是骨骼肌基因表達(dá)和肌細(xì)胞生成的重要調(diào)節(jié)因子。隨年齡增長，全身及局部IGF-1的表達(dá)水平下降，隨之而來將導(dǎo)致GH生成減少、營養(yǎng)不良和炎癥反應(yīng)。

既往研究顯示，瘦素可刺激β-氧化，并可提高肌肉內(nèi)胰島素的敏感性，從而防止異位脂質(zhì)沉積和隨之而來的骨骼肌胰島素抵抗。研究表明，瘦素水平升高與胰島素抵抗密切相關(guān)，且其不依賴于身體脂肪含量，亦被研究證實與骨骼肌質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)[17]?；谙嗨评碚摰脑恚谖s的肌肉中IgA水平增加是胰島素抵抗增強的標(biāo)志[18]。在一個全韓國范圍內(nèi)具有代表性的老年女性樣本研究中，Kim等[19]報道血清鐵蛋白水平高與sarcopenia的患病率有關(guān)。血清鐵蛋白水平主要反映體內(nèi)血清鐵的貯備情況，鐵作為正常身體生理的一個重要的無機物質(zhì)，可以加快體內(nèi)活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）的生產(chǎn)。過量的ROS被認(rèn)為可促進(jìn)骨骼肌疲勞，且對肌肉萎縮和sarcopenia的發(fā)生有不利作用[20]。對體內(nèi)鐵超載的小鼠進(jìn)行最大強度測試，其產(chǎn)生的力量遠(yuǎn)比對照組低，且重復(fù)測試能力下降更明顯。這些研究表明，老年人血清鐵蛋白濃度增高其運動能力將降低。

研究發(fā)現(xiàn)，MCP-1可誘導(dǎo)骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞的產(chǎn)生從而影響骨骼肌再生。血清淀粉樣蛋白p可與淀粉樣纖維結(jié)合防止其蛋白水解，從而有助于他們的持久性，并已被建議作為阿爾茨海默病的早期決定性證據(jù)[21]。

研究表明，體內(nèi)多種合成代謝生物標(biāo)志的失調(diào)對肌肉組織產(chǎn)生影響。循環(huán)免疫球蛋白水平，例如I－gA和IgM，與糖耐量異常相關(guān)，且在感染或未感染的糖尿病患者其數(shù)值明顯高于正常人[22]。研究還發(fā)現(xiàn)肥胖女性血清SHBG水平低于非肥胖者。研究亦發(fā)現(xiàn)，IgM和SHBG能增強肌肉組織分解代謝活性，從而導(dǎo)致肌肉組織質(zhì)量減少[23]。

2.3 脂肪組織增加與生物標(biāo)志物的關(guān)系 肥胖與內(nèi)臟及肌間脂肪含量的關(guān)系隨著脂聯(lián)素、CRP等其他生物標(biāo)志物水平的升高而被削弱。肌間脂肪含量和內(nèi)臟脂肪含量增加被證實與2型糖尿病及糖耐量異常發(fā)生有關(guān)。

脂肪組織被認(rèn)為是影響全身胰島素抵抗的主要因素，而內(nèi)臟肥胖在代謝綜合征的病因中起著關(guān)鍵的作用。脂聯(lián)素是由腹部脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽，其與肥胖等多種代謝性疾病的發(fā)生有關(guān)[24]。低脂聯(lián)素血癥與全身胰島素抵抗和高胰島素血癥密切相關(guān)，表明內(nèi)臟脂肪的增加可能作用于脂聯(lián)素的產(chǎn)生與胰島素抵抗。近年來，有關(guān)血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）導(dǎo)致肥胖的研究報道也很多，其通過對胰島素信號的間接影響、影響脂肪細(xì)胞分化和調(diào)節(jié)脂肪組織內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤等幾方面對肥胖的發(fā)生起到重要作用[25]。

近年研究發(fā)現(xiàn)，除脂肪細(xì)胞，包括脂肪組織內(nèi)的免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞來源的趨化因子（Macrophagederived Chemokine，MDC），也可通過促進(jìn)促炎環(huán)境誘導(dǎo)產(chǎn)生胰島素抵抗[26]。研究發(fā)現(xiàn)，TNFRII也參與了糖尿病發(fā)病機制中的脂肪組織胰島素抵抗的炎癥過程[27]。

炎性細(xì)胞因子、合成代謝因子和胰島素抵抗三者均與衰老息息相關(guān)，并且三者之間互相顯著相關(guān)。更重要的是，必須認(rèn)識到體內(nèi)炎性標(biāo)志物之間不是相互獨立存在的。作為免疫和炎癥介質(zhì)發(fā)揮主要作用的核因子 κB（NFκB）[28]信號通路，可調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子在肌肉萎縮和惡病質(zhì)中的作用。通過檢測同一信號通路的多種生物標(biāo)志物，使分解代謝生物標(biāo)志物與瘦體重之間的關(guān)系更加明確。

3 小結(jié)

我們希望通過研究絕經(jīng)后女性肌肉減少癥與代謝生物標(biāo)志物之間的關(guān)系，找到其關(guān)聯(lián)性應(yīng)用于臨床實踐，從而可以對肌肉減少癥發(fā)生與發(fā)展起到預(yù)防或延緩作用，減少衰老所致肌肉減少癥引起的一系列疾病，減少由于炎癥等代謝生物標(biāo)志物引起的慢性低度炎癥狀態(tài)所帶來的一系列老年合并癥，提高老年人的生活質(zhì)量，促進(jìn)健康老齡化，最終達(dá)到降低老年人群死亡率的目的。