葉 威 王新華

臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，部分呼吸系統(tǒng)疾病患者常會(huì)伴有大便秘結(jié)、泄瀉等腸道癥狀。這種肺腸病變之間聯(lián)系，中醫(yī)理論可歸納為“肺與大腸相表里”?！胺闻c大腸相表里”是中醫(yī)的特色理論，體現(xiàn)中醫(yī)體系的整體觀念，也是中醫(yī)臟腑表里學(xué)說的重要理論之一。該理論首載于《靈柩·本輸》，有“肺合大腸，大腸者，傳道之腑”之說。大腸是谷物消化停留的場所，消磨成濁物，在肺氣肅降作用下排出體外。闡明肺與大腸相互為表里，相互為用的關(guān)系。本文試圖從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度，基于肺腸微生物群，探討從肺與大腸相表里關(guān)系治療呼吸系統(tǒng)疾病的科學(xué)性，以便更好的指導(dǎo)臨床。

1 “肺與大腸相表里”

1.1 中醫(yī)對“肺”“大腸”認(rèn)識 中醫(yī)對“肺”“大腸”的認(rèn)識，目前存在以下兩種觀點(diǎn)[1]：（1）人體解剖結(jié)構(gòu)的直接體現(xiàn)：明代李中梓《醫(yī)宗必讀》描述肺為“虛如蜂巢，下無透竅，吸入則滿，呼之則虛，一呼一吸，消息自然”；《靈柩·平人絕谷》言明“回腸大四寸，徑一寸寸之少半，長二丈一尺……徑寸寸之大半，長二尺八寸”，其中回腸和廣腸相當(dāng)于當(dāng)今之大腸。古人已經(jīng)認(rèn)識到肺形如蜂巢，中空有諸多空竅；大腸亦是中空之體。兩者在形態(tài)上具有一定的相似點(diǎn)；（2）超越解剖結(jié)構(gòu)臟器功能的體現(xiàn)：古人借助了“司外揣內(nèi)”的思維方法，通過表現(xiàn)于外的病理征象推測內(nèi)在臟腑功能。例如“肺開竅于鼻”等理論雖然并非建立在解剖結(jié)構(gòu)觀察上，可反映出臟腑功能之間的聯(lián)系。

1.2 中醫(yī)對“肺合大腸”闡述 中醫(yī)傳統(tǒng)理論將“肺與大腸互為表里”理論分為以下四點(diǎn)進(jìn)行論述[2]：（1）經(jīng)絡(luò)學(xué)說關(guān)系：《靈柩·經(jīng)脈》言“肺手太陰之脈，起于中焦，下絡(luò)大腸，還循胃口，上膈屬肺……其支者，其腕后直出次指內(nèi)廉，出其端”。從條文來看，手太陰肺經(jīng)與手陽明大腸經(jīng)表里經(jīng)脈相通，相互絡(luò)屬；（2）氣機(jī)升降關(guān)系：《素問·六微旨大論》中提到“升降出入，無器不有。故器者，生化之宇?！狈闻c大腸，一陰一陽，表里相對；一臟一腑，整體相關(guān)，兩者在功能相互聯(lián)系。肺位于上焦，主氣，司呼吸，宣發(fā)肅降，調(diào)節(jié)全身氣機(jī)升降出入。通過宣發(fā)功能，將衛(wèi)氣及津液布散全身諸竅百骸，充養(yǎng)溫煦全身；通過肅降功能，大腸之氣通暢，出入有常，傳化物而不藏；（3）津液代謝方面：肺為“水上之源”，通調(diào)水道，大腸主津，為傳導(dǎo)之官，二者在津液代謝方面相輔相成。肺宣肅得宜，輸布津液以下濡腸道以通腑氣；大腸主津，以濡養(yǎng)腸道調(diào)暢腑氣；（4）陰陽學(xué)說方面：陰陽學(xué)說是中醫(yī)認(rèn)識世界的世界觀和方法論，也是“肺與大腸相表里”關(guān)系實(shí)現(xiàn)的哲學(xué)基礎(chǔ)。從陰陽方面認(rèn)識肺與大腸相表里關(guān)系，主要可以體現(xiàn)在：肺居上，大腸居下；肺為臟，主藏精，滿而不能實(shí)，大腸為腑，傳化物，實(shí)而不能滿。

但是對于“肺與大腸相表里”的理論闡釋有較多的爭議。說法不一，甚至有另創(chuàng)新說之勢。近來逐漸出現(xiàn)“肺與食管相表里”“肺與氣管相表里”之說，甚至有否定傳統(tǒng)的“肺與大腸相表里”的說法。但是這些創(chuàng)新的說法缺乏立論依據(jù)。中醫(yī)理論是古人在長期實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)并總結(jié)出臟腑表里的關(guān)系，并用以分析病癥發(fā)生機(jī)理，用以指導(dǎo)治療疾病的抽象原則。此時(shí)，理論已失去實(shí)體性，而以宏觀的概念指導(dǎo)臨床。

2 肺腸微生態(tài)概述

成人腸道內(nèi)的微生物數(shù)量高達(dá)1014個(gè)，種類高達(dá)1000多種，包含兩百萬個(gè)基因，代謝類型由需氧型逐漸過渡到厭氧型，共同形成了一個(gè)極其復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)。腸道菌群和人體處于相對平衡的狀態(tài)，但其種類、數(shù)量、分布受到外界環(huán)境、飲食等影響，導(dǎo)致多種細(xì)菌相互作用，以獲得防御和營養(yǎng)優(yōu)勢。在母體內(nèi)胎兒腸道是處于無菌的狀態(tài)，通過分娩的過程，母親將細(xì)菌傳播給新生兒，到2～3歲時(shí)逐漸建立相對穩(wěn)定的菌群模式。其中分娩的時(shí)間、方式、母親的年齡、住院、體質(zhì)指數(shù)、社會(huì)經(jīng)濟(jì)情況等均會(huì)影響嬰兒微生物群的發(fā)育[3]。

近來，基于16rRNA對來自健康成人受試驗(yàn)者支氣管刷洗和支氣管灌洗液后續(xù)分析后導(dǎo)出下呼吸道微生物群的鑒定，表明肺部下呼吸道并非無菌。肺內(nèi)常見的細(xì)菌門是擬桿菌門，硬壁菌門和變形菌門。上呼吸道被大量厭氧菌和數(shù)量在厭氧菌10倍以上的有氧細(xì)菌占據(jù)[4]。

通過分析口腔沖洗液、支氣管肺泡灌洗液、鼻拭子和胃吸痰樣本中微生物組成，發(fā)現(xiàn)呼吸道從上到下有生物量逐漸下降的同種微生物，肺微生物群更加接近口腔和鼻部微生物[4]?？梢酝茢喾蝺?nèi)微生物大部分從口、鼻進(jìn)入這一呼吸器官。通過比較普雷沃菌屬在肺、胃部豐度變化情況，發(fā)現(xiàn)胃和口腔中普雷沃菌屬分布比較對稱，但是在肺和口腔中分布是不對稱的，可見在肺中一部分細(xì)菌是可以被消除的[5]。盡管細(xì)菌可以通過口、鼻進(jìn)入呼吸器官，但是健康的肺是一個(gè)動(dòng)態(tài)的環(huán)境，具有清除這些細(xì)菌的能力。對于有肺損傷的患者，肺內(nèi)微環(huán)境變得適合細(xì)菌生殖，原來無法在肺中正常生長的細(xì)菌或原來生活在此的少量細(xì)菌大量繁殖，進(jìn)一步導(dǎo)致了疾病的進(jìn)展。有研究指出，在敗血癥小鼠模型和急性呼吸窘迫綜合征患者的肺深處發(fā)現(xiàn)細(xì)菌（通常情況下并不會(huì)發(fā)現(xiàn)），并且病情的輕重和侵入肺部的腸道細(xì)菌之間的關(guān)系呈平行[5]。進(jìn)一步推測，這些細(xì)菌可能來源于腸道。

肺內(nèi)菌群微生態(tài)的維持主要通過兩方面[6]：（1）促進(jìn)肺免疫系統(tǒng)的運(yùn)轉(zhuǎn)，肺中模式識別系統(tǒng)（PRRs）能感知微生物化合物，將初始T細(xì)胞轉(zhuǎn)移到Th1細(xì)胞，而不是Th2細(xì)胞（出生前免疫系統(tǒng)主要介導(dǎo)的細(xì)胞），減輕新生兒對哮喘等過敏性疾病的易感性。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，剛出生時(shí)小鼠氣道呈高反應(yīng)，Th2細(xì)胞作用為主，隨后暴露于微生物環(huán)境中，呼吸道的主要菌群轉(zhuǎn)為擬桿菌，小鼠肺內(nèi)CD4+細(xì)胞數(shù)量減少，Helios-Treg細(xì)胞亞群增多及抑制Th2相關(guān)細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-4（IL-4）、IL-5等分泌，降低了小鼠呼吸道的高反應(yīng)[7]；（2）通過抑制急性感染的過度免疫反應(yīng)。暴露于微生物豐富的環(huán)境中，宿主微生態(tài)可能發(fā)生改變，影響到Toll樣受體基因表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)NF-κB等炎癥通路，減少炎癥細(xì)胞和促炎因子的分泌。其中干擾素-γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因-α（TNF-α）等促炎因子會(huì)破壞上皮細(xì)胞之間的聯(lián)系，削弱上皮屏障的作用。Wang等[7]發(fā)現(xiàn)TLR2配體+金黃色葡萄球菌（在人體上呼吸道定植）啟動(dòng)SPF小鼠，促進(jìn)具有免疫抑制功能M2巨噬細(xì)胞分化，進(jìn)而顯著降低流感介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。

肺發(fā)育的起始部位位于胚胎內(nèi)胚層的腹側(cè)，人在妊娠后第3周左右，前腸分化為肺周圍間葉，之后內(nèi)胚層腹側(cè)膨出的憩室樣結(jié)構(gòu)逐步形成氣管的雛形，隨后逐漸分支成兩個(gè)胚芽；原腸的前腸發(fā)展為肺器官，原腸內(nèi)胚層分化為呼吸道上皮和腺體；消化道（除外口腔和肛門）的表皮也由內(nèi)胚層發(fā)育而來。所以肺、器官和腸的結(jié)構(gòu)來源是相同的[8]。相同的結(jié)構(gòu)來源勢必決定了功能與病理的關(guān)系密切。所以，呼吸與腸道組織源的同源性為肺腸微生態(tài)失衡的聯(lián)系提供了病理結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

3 肺腸微生態(tài)之間的作用

腸道是人體微生物最密集的區(qū)域之一，而下呼吸道是人體定植菌最少的區(qū)域之一，但其菌群組成上與腸道相似。共同黏膜反應(yīng)提出，在一個(gè)黏膜部位接收抗原遞呈細(xì)胞刺激后，淋巴細(xì)胞可以遷移至其他黏膜部位，從而影響較遠(yuǎn)的免疫反應(yīng)。所以腸道菌群的微生態(tài)可以從局部影響全身的免疫反應(yīng)，從而影響肺黏膜[9]。肺囊性纖維化兒童腸道和呼吸道微生物群在出生后同時(shí)發(fā)育，隨著時(shí)間推進(jìn)，兩個(gè)區(qū)域的微生物群種的變化相似，進(jìn)一步表明了腸道微生物和肺部微生物關(guān)系密切[10]。二者存在著類似于“腸—肝”軸，“腸—腦”軸之間的聯(lián)系樞紐，現(xiàn)代學(xué)者將其稱之為“肺—腸”軸?！胺巍c”軸的理念和“肺與大腸相表里”的中醫(yī)理論具有一致性?！胺闻c大腸相表里”的中醫(yī)理論從臟腑、經(jīng)絡(luò)等方面，強(qiáng)調(diào)了呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)在生理及病理上相互影響。

3.1 腸道微生物對肺的作用 近年來，隨著對微生物研究日益深入與廣泛，證實(shí)腸道微生物在其他系統(tǒng)的免疫調(diào)節(jié)中也發(fā)揮著重要作用。過敏體質(zhì)兒童與健康人群之間腸道菌群存在差異，Bjorksten等[11]對29例低發(fā)區(qū)（愛沙尼亞）和33例高發(fā)區(qū)（瑞典）的2歲兒童進(jìn)行菌群分析，發(fā)現(xiàn)過敏性患兒乳桿菌和雙歧桿菌數(shù)量較低，而需氧菌如大腸桿菌和金黃色葡萄球菌比例增加。腸道是機(jī)體最大的免疫器官，消化道菌群的構(gòu)成和功能的改變通過共同黏膜免疫系統(tǒng)影響到呼吸道[12]：（1）代謝產(chǎn)物影響肺部炎癥：腸道微生物能在一系列消化酶的作用下分解如膳食纖維、碳水化合物等難以消化的物質(zhì)，促進(jìn)腸道吸收短鏈脂肪酸（SCFAs）。SCFAs被認(rèn)為是影響炎癥的一組代謝物。當(dāng)腸道細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生SCFAs時(shí)，能促進(jìn)免疫細(xì)胞（如單核細(xì)胞）的生成。當(dāng)單核細(xì)胞遷移到肺部時(shí)，能抑制初始T分化為Th2細(xì)胞及促進(jìn)幼稚T細(xì)胞分化成Treg細(xì)胞。有研究證明，通過給小鼠喂食高纖維或乙酸鹽增加肺中Treg細(xì)胞數(shù)目和功能，抑制氣道過敏反應(yīng)[13]；（2）腸道菌群驅(qū)動(dòng)肺部免疫反應(yīng)：①腸道微生物群與模式識別受體（PRS）相互作用后，激活下游的調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和固有免疫反應(yīng)。這個(gè)過程中，先天淋巴細(xì)胞（ILCs）起著十分重要的作用；ILCS是免疫效應(yīng)細(xì)胞的一類，在宿主防御、代謝穩(wěn)態(tài)等方面扮演著重要的角色，參與組織修復(fù)、炎癥反應(yīng)過程；ILCS在血液循環(huán)中含量較少，黏膜屏障如腸道和氣道中含量豐富。有研究者認(rèn)為，IL-25和IL-33可激活I(lǐng)LC2，誘導(dǎo)ILC2遷移到肺部，參與快速的“2型免疫”，并且產(chǎn)生大量的IL-5和IL-13，參與炎癥反應(yīng)；②樹突細(xì)胞可以識別腸道微生物病原體的相關(guān)分子，隨后改變其表型并遷移到腸系膜淋巴結(jié)，激活初始T細(xì)胞，T細(xì)胞并獲得CCR4、CCR6等歸巢分子后，向呼吸道黏膜轉(zhuǎn)移。有研究證明，與健康小鼠相比，無菌小鼠不僅潘氏結(jié)較小而且黏膜相關(guān)淋巴組織發(fā)育較落后[14]。（3）腸道微生物能抵御外來微生物的侵襲：肺有極大的表面積暴露于外界環(huán)境中，微生物既可通過呼吸道直接進(jìn)入肺，也可以通過胃腸道在吸氣的作用下進(jìn)入肺臟。腸道和肺臟的黏膜為微生物進(jìn)入設(shè)立一道物理屏障。定居于組織中的細(xì)菌的代謝產(chǎn)物也能有效的防止病原菌的侵襲。

3.2 肺對腸道微生物的作用 “肺—腸”軸是肺部與腸道的雙向連接。故肺部發(fā)生疾病時(shí)，腸道微生物也會(huì)產(chǎn)生影響。關(guān)于肺部疾病如何使腸道菌群改變的具體機(jī)制仍不明確，但有研究發(fā)現(xiàn)，呼吸道流感病毒感染會(huì)直接引起呼吸道和腸黏膜的免疫損傷。在排除流感病毒直接引起腸道局部損傷的可能性后，CCL25/CCR軸介導(dǎo)肺源性CCR9+CD4+T細(xì)胞進(jìn)入腸道而改變腸道微生物[15]。

4 肺部疾病微生態(tài)與“肺合大腸”

許多慢性肺部疾病都會(huì)表現(xiàn)腸道疾病的癥狀。肺與腸存在的這種緊密的聯(lián)系，中醫(yī)對其早有論述，稱之為“肺與大腸相表里”。根據(jù)該理論，指導(dǎo)用于臨床治療呼吸系統(tǒng)疾病中，效果頗佳。

4.1 支氣管哮喘 基于16S RNA測序技術(shù)的多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，支氣管哮喘（哮喘）患者呼吸道標(biāo)本中變形桿菌，包括流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌等多種呼吸道致病菌的比例高于正常人群[16]。表明哮喘患者氣道微生物群有別于健康人群，具有較高的細(xì)菌負(fù)荷和多樣性的特點(diǎn)。這一特征是哮喘本身所帶來，并不是激素抑制的結(jié)果。

哮喘發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前較廣泛接受的學(xué)說是“衛(wèi)生假設(shè)學(xué)說”。該學(xué)說認(rèn)為，由于衛(wèi)生條件的改善，人出生后缺少病原微生物的刺激，機(jī)體Th1/Th2免疫平衡被打破，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)傾向發(fā)展為超敏反應(yīng)狀態(tài)[17]。胃腸道是人體微生物分布最為密集的區(qū)域之一，腸道菌群微生態(tài)受到干擾，勢必影響肺的微生態(tài)穩(wěn)定性，使得嬰幼兒免疫系統(tǒng)趨于向過敏狀態(tài)發(fā)展。新生兒微生物的定植模式很大程度上受分娩方式和使用分娩抗生素的影響。從出生開始，在多重因素的暴露下，體內(nèi)生物群的組成和成熟受到影響，在這個(gè)時(shí)期，微生物群波動(dòng)可能會(huì)導(dǎo)致哮喘等過敏性疾病。

付鈺等[18]將96例符合標(biāo)準(zhǔn)的支氣管哮喘分為肺經(jīng)穴組、大腸經(jīng)穴組、肺大腸經(jīng)穴組及對照組，前三組在基礎(chǔ)治療上針刺相應(yīng)的穴位，觀察治療前后患者的中醫(yī)癥狀。最后發(fā)現(xiàn)，從肺而治、從腸而治以及肺腸合治均可使哮喘患者肺、腸癥狀得到改善，并且肺、腸癥狀的改善具有明顯的相關(guān)性。哮喘歸屬中醫(yī)“哮癥”范疇，其病因在于痰飲內(nèi)伏，外邪誘發(fā)，影響肺的正常宣肅，引動(dòng)內(nèi)飲，痰氣互結(jié)，氣道痙攣發(fā)為哮喘。若郁而化熱，痰火內(nèi)盛，肺宣肅失調(diào)，腑氣亦不調(diào)，傳導(dǎo)失司，可出現(xiàn)咳嗽、哮喘、大便秘結(jié)等肺腸同病之癥；大腸熱結(jié)，循經(jīng)上擾，亦熏蒸肺金，氣機(jī)不利，亦可見諸癥。中醫(yī)認(rèn)為，在哮癥演變過程中，肺與大腸常相互影響，肺病及腸，腸病亦誘發(fā)肺病。故治療哮喘上也可從腸而治。蘇軍等[19]選取大鼠30只采用隨機(jī)數(shù)字表分為對照組和哮喘組，通過對比兩組肺泡灌洗液和腸粘液進(jìn)行菌落計(jì)數(shù)及細(xì)菌種類檢測，發(fā)現(xiàn)哮喘狀態(tài)下的大鼠肺部和腸道菌群變化存在顯著的相似性，主要表現(xiàn)為厭氧菌增多，需氧菌減少，真菌增多的表現(xiàn)形式。肺腸菌群微生物群變化和“肺腸合病”的中醫(yī)理論相契合，為中醫(yī)治療哮喘從腸而治療提供了微生物學(xué)基礎(chǔ)。

4.2 慢性阻塞性肺病（COPD） COPD是破壞性、不完全可逆氣流受限性肺部疾病。研究表明，COPD中只有晚期患者才能發(fā)現(xiàn)肺微生物群的變化，其中，變形菌門或厚壁菌門居多，擬桿菌門數(shù)量較少，這與哮喘患者微生物群的變化類似[20]。

腸道微生物群的失調(diào)，可以直接或者間接影響COPD的病理改變等。這種微生物的失調(diào)主要體現(xiàn)在腸道占優(yōu)勢的革蘭氏陽性桿菌減少，而占劣勢的革蘭氏陰性桿菌的增多。這種改變可使得腸道的潛在致病菌從腸道移位到口咽部，并且由于腸道內(nèi)微生態(tài)失衡，大量增加的革蘭陰性桿菌釋放大量的腸源性內(nèi)毒素入血，經(jīng)過循環(huán)到達(dá)肺臟，造成肺內(nèi)毒素的損傷，促進(jìn)COPD的發(fā)病。反之，在COPD演變的過程中，多重因素的作用下，也可導(dǎo)致腸道菌群的微生態(tài)失衡。其原因可分為兩方面[21]：第一方面，由于抗生素的濫用，COPD患者肺部部分有益寄生菌被抑制，而革蘭陰性桿菌和霉菌數(shù)量反而占優(yōu)勢，引起菌群失調(diào)、隨之而釋放大量的內(nèi)毒素入血，從而引起來一系列病理變化；另一方面，COPD急性期，機(jī)體免疫力受損，腸道黏膜屏障作用減弱，其他細(xì)菌更易侵襲人體，導(dǎo)致毒血癥。

COPD歸屬中醫(yī)“喘癥”或“肺脹”范疇，常見的中醫(yī)證候要素有14個(gè)，其病位類證候要素屬臟者為肺、腎、脾，屬腑者為大腸。徐衛(wèi)方等[22]隨機(jī)抽取COPD患者100例和不伴有肺部疾病的其他疾病患者100例（對照組），觀察兩組二便情況，發(fā)現(xiàn)COPD組大便不調(diào)40例（40%），高于對照組15例（15%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從中醫(yī)角度來看，其原因如下：“肺與大腸表里同氣，肺氣化精，滋灌大腸，則?；阋?。”（《素靈·微蘊(yùn)》），肺主治節(jié)，通調(diào)腸道氣機(jī)，順其傳導(dǎo)功能；肺主宣發(fā)，潤其腸道。肺氣受損，功能不調(diào)，大腸失傳導(dǎo)功能，則兼見大便不暢等癥狀。中醫(yī)上“肺與大腸相表里”的關(guān)系與肺腸菌群微生態(tài)聯(lián)系的認(rèn)知呈現(xiàn)一致性?，F(xiàn)代研究表明，COPD大鼠從腸而治，可以減少肺組織充血，減輕血管周圍水腫程度，減少細(xì)支氣管上皮變形、壞死及黏膜損害，使上皮趨于完整[23]。

5 小結(jié)

“肺與大腸相表里”是中醫(yī)理論中具有特色的內(nèi)容之一，是藏腑學(xué)說中具有代表性的臟腑相關(guān)理論之一。不少醫(yī)家根據(jù)該理論創(chuàng)立臟腑同治法，臨床上辨證而治往往能取得奇效。隨著人們對肺、腸道微生物態(tài)關(guān)系越來越全面的了解，腸道微生物不僅在人體能夠發(fā)揮營養(yǎng)、免疫等多方面的作用，而且能夠影響肺的功能；反之肺功能也能影響腸道微生態(tài)，并提出了“肺—腸”軸的概念，認(rèn)為兩者在病理上存在一定的聯(lián)系。盡管“肺—腸”軸間具體機(jī)制仍需研究探討，但不可否認(rèn)肺、腸微生態(tài)間平衡和聯(lián)系是中醫(yī)“肺與大腸相表里”的微生物基礎(chǔ)，這種聯(lián)系也為從腸而治哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病提供了依據(jù)。