劉春風(fēng)，李潔

作者單位

1215004 蘇州蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

2蘇州市神經(jīng)疾病臨床中心

卒中患者的睡眠障礙呈現(xiàn)多樣性，包括睡眠呼吸障礙、失眠、睡眠時(shí)間過(guò)長(zhǎng)/過(guò)短、睡眠中周期性肢體運(yùn)動(dòng)（periodic limb movements during sleep，PLMS）、快動(dòng)眼睡眠期行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）和晝夜節(jié)律失調(diào)性睡眠-覺(jué)醒障礙等。并且已有研究證實(shí)了睡眠障礙與腦血管病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后之間存在著錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系，互為影響。近幾年，腦血管病患者的睡眠障礙問(wèn)題受到了神經(jīng)科諸多學(xué)者的關(guān)注，但是目前關(guān)于腦血管病患者的睡眠障礙防治仍然未得到足夠重視，原因有多方面，包括臨床醫(yī)師、患者及患者家屬的認(rèn)知不足、當(dāng)前的治療手段療效不確定及社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素等。本文就腦血管病患者中的睡眠障礙問(wèn)題探討了當(dāng)前的臨床現(xiàn)狀及研究進(jìn)展，以期為神經(jīng)科醫(yī)師提供一些啟示。

1 睡眠呼吸障礙與卒中

1.1 阻塞性睡眠呼吸障礙增加卒中風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制睡眠呼吸障礙是卒中患者最常見(jiàn)的睡眠障礙疾病，對(duì)此方面的研究也最為深入。大量的隊(duì)列研究已經(jīng)證實(shí)睡眠呼吸障礙，尤其是OSA與卒中之間存在密不可分的關(guān)系[1-2]。多個(gè)大型臨床研究顯示OSA是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且卒中風(fēng)險(xiǎn)隨著AHI的增加而增加。目前認(rèn)為，OSA引起卒中發(fā)生的機(jī)制包括直接機(jī)制和間接機(jī)制。直接機(jī)制主要是指OSA存在夜間反復(fù)呼吸暫停、間歇性缺氧/復(fù)氧、反復(fù)覺(jué)醒和胸腔負(fù)壓增加，而這些有可能引起交感神經(jīng)活性增加、夜間血壓波動(dòng)及腦血流動(dòng)力學(xué)改變等。而間接機(jī)制主要是指OSA患者容易合并高血壓、糖尿病及心律失常（尤其是心房顫動(dòng)）等。筆者團(tuán)隊(duì)近幾年的研究也發(fā)現(xiàn)OSA患者中存在多種代謝異常，其中包括血尿酸、血脂、血清胱抑素C及肝酶代謝異常等[3-4]。

當(dāng)前神經(jīng)科醫(yī)師對(duì)卒中患者合并OSA的認(rèn)識(shí)尚存在不足，考慮可能與卒中患者OSA的臨床表現(xiàn)不突出有關(guān)，如卒中合并OSA的患者日間嗜睡和肥胖不明顯、夜間窒息感和主觀睡眠問(wèn)題不突出等。臨床上經(jīng)常發(fā)現(xiàn)腦梗死合并OSA的患者缺氧并不明顯，考慮與肥胖不明顯有關(guān)。因此，卒中后的OSA問(wèn)題經(jīng)常被醫(yī)師及患者所忽視。

1.2 阻塞性睡眠呼吸暫停對(duì)卒中后神經(jīng)功能及認(rèn)知功能的影響 許多研究均表明OSA不利于卒中患者的神經(jīng)功能恢復(fù)，延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加卒中復(fù)發(fā)率及病死率，筆者團(tuán)隊(duì)既往的研究也發(fā)現(xiàn)合并OSA的急性腦梗死患者3個(gè)月后的神經(jīng)功能恢復(fù)較差[5]。但是，OSA對(duì)卒中患者認(rèn)知功能是否存在影響關(guān)注較少。2017年J.Slonkova等[6]觀察急性卒中患者在發(fā)病不同階段的OSA與認(rèn)知障礙情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)合并OSA的卒中患者相比無(wú)OSA的卒中患者語(yǔ)言流暢性和記憶功能更差，并且急性卒中后OSA和認(rèn)知功能損傷存在較高的發(fā)生率，OSA與認(rèn)知損害同時(shí)存在且同步改善。筆者團(tuán)隊(duì)關(guān)于PSCI的研究也發(fā)現(xiàn)，PSCI患者OSA的發(fā)生率較高（80%），合并OSA的急性腦梗死患者更加容易出現(xiàn)執(zhí)行功能和視空間功能受損[7]。

1.3 卒中患者阻塞性睡眠呼吸暫停的治療 對(duì)卒中患者OSA的干預(yù)，CPAP是目前首選的治療方法，但是CPAP治療卒中患者OSA的有效性還缺乏大規(guī)模臨床研究證實(shí)。現(xiàn)在大部分研究均發(fā)現(xiàn)CPAP治療并不能減少卒中、心血管事件及死亡風(fēng)險(xiǎn)。2018年，一項(xiàng)薈萃分析評(píng)價(jià)了合并OSA的卒中/TIA患者CPAP治療的有效性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：CPAP治療能顯著降低主要心血管事件和卒中風(fēng)險(xiǎn)，并且亞組分析顯示CPAP治療＞4小時(shí)/晚可以降低主要心血管事件和卒中風(fēng)險(xiǎn)達(dá)57%；但CPAP治療對(duì)心肌梗死、全因死亡、心房顫動(dòng)及心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯獲益；同時(shí)，CPAP治療對(duì)情緒有改善作用，且能減少日間嗜睡[8]。但是，CPAP在卒中患者中依從性較差，導(dǎo)致依從性差的原因考慮包括卒中后引起的認(rèn)知損傷、肢體活動(dòng)障礙、卒中后抑郁等。目前認(rèn)為CPAP療效差的原因還與OSA病理生理特點(diǎn)復(fù)雜有關(guān)，除了解剖上存在的上氣道狹窄或塌陷外，過(guò)度敏感的通氣控制系統(tǒng)、低覺(jué)醒閾值和睡眠時(shí)上氣道咽部擴(kuò)張肌的反應(yīng)性不足這些非解剖因素也參與了OSA的發(fā)生。這些非解剖因素在非肥胖的OSA卒中患者中也占有更為重要的地位，因此卒中后OSA的治療需要綜合治療，僅針對(duì)上氣道狹窄或塌陷的CPAP治療存在不全面性。近來(lái)也有研究者針對(duì)腦梗死合并OSA的患者進(jìn)行頦舌肌康復(fù)鍛煉以達(dá)到改善OSA的作用。

總之，在腦血管病的防治中，對(duì)于患者是否存在OSA及其嚴(yán)重程度的評(píng)估仍然是必要的，并且采取針對(duì)解剖因素和非解剖因素的綜合治療效果可能更佳，包括CPAP及吸氧、頦舌肌鍛煉等。

2 睡眠時(shí)間與卒中

2.1 睡眠時(shí)間與卒中發(fā)生的關(guān)系 睡眠時(shí)間與卒中發(fā)生的關(guān)系呈現(xiàn)“U”形，提示睡眠時(shí)間過(guò)長(zhǎng)（＞8 h）或過(guò)短（＜6 h）均可以導(dǎo)致卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加，相對(duì)而言睡眠時(shí)間過(guò)長(zhǎng)更易增加卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[9]。一項(xiàng)將性別進(jìn)行分層的研究發(fā)現(xiàn)，睡眠時(shí)間＜5 h的女性卒中的患病率增加，睡眠時(shí)間＞9 h的男性卒中的患病率增加[10]。失眠不僅表現(xiàn)為睡眠時(shí)間縮短，還表現(xiàn)為入睡困難、易醒及睡眠不連續(xù)影響日間功能等，約38%的患者在卒中發(fā)病前有失眠癥狀，慢性失眠最能增加卒中的風(fēng)險(xiǎn)[11]。

2.2 睡眠時(shí)間對(duì)卒中預(yù)后的影響 睡眠時(shí)間的長(zhǎng)短除影響卒中的發(fā)生外，還影響卒中患者的預(yù)后。在我國(guó)，一項(xiàng)針對(duì)中老年死亡率與睡眠持續(xù)時(shí)間相關(guān)性的流行病學(xué)研究表明，睡眠持續(xù)時(shí)間對(duì)總死亡率（其中包含卒中）的影響呈“J”形，提示睡眠時(shí)間過(guò)長(zhǎng)更易導(dǎo)致死亡率增加[12]。急性卒中合并失眠的患者相比無(wú)失眠患者神經(jīng)功能缺損更嚴(yán)重，1年內(nèi)卒中的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及6年的死亡風(fēng)險(xiǎn)均增高[13]。筆者團(tuán)隊(duì)的研究也發(fā)現(xiàn)在腦梗死急性期睡眠時(shí)間縮短與患者認(rèn)知功能下降有關(guān)。

3 睡眠中周期性肢體運(yùn)動(dòng)和卒中

PLMS指在夜間睡眠過(guò)程中出現(xiàn)周期性、重復(fù)、高度刻板的肢體運(yùn)動(dòng)。PLMS在一般人群中的發(fā)病率為4.3%～9.3%，在卒中后患者不寧腿綜合征（restless leg syndrome，RLS）的患病率大約15%，高于一般人群[14]。PLMS通過(guò)引起夜間心率和（或）血壓波動(dòng)、皮層頻繁微覺(jué)醒、心房顫動(dòng)、血壓升高而成為卒中的危險(xiǎn)因素[15]。一些研究認(rèn)為RLS是包括卒中在內(nèi)的心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，尤其在合并腎臟疾病患者中，RLS顯著增加心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[16]。PLMS還可以增加腦梗死患者腦白質(zhì)病變的發(fā)生[17]。與RLS嚴(yán)重程度相比較，RLS病程越長(zhǎng)腦小血管病臨床癥狀表現(xiàn)越嚴(yán)重[18]。筆者團(tuán)隊(duì)一項(xiàng)尚未發(fā)表的資料發(fā)現(xiàn)，在卒中患者急性期RLS的患病率較高。

4 其他睡眠障礙與卒中

RBD是因?yàn)镽EM期肌肉遲緩狀態(tài)消失，而表現(xiàn)出與夢(mèng)境內(nèi)容相關(guān)的夢(mèng)語(yǔ)和（或）肢體動(dòng)作的疾病。有學(xué)者認(rèn)為RBD是某些神經(jīng)變性疾病的前驅(qū)表現(xiàn)，在腦血管病患者中較常見(jiàn)，達(dá)到11%，腦干梗死患者更常見(jiàn)，這可能與RBD的發(fā)生機(jī)制有關(guān)[19]。

卒中患者中存在褪黑素分泌幅度降低和皮質(zhì)醇分泌時(shí)相前移，均說(shuō)明卒中患者某些生理功能存在晝夜節(jié)律紊亂，同時(shí)可加重卒中患者的不良轉(zhuǎn)歸。因此，有學(xué)者嘗試通過(guò)光照療法糾正卒中患者的睡眠-覺(jué)醒晝夜節(jié)律障礙，以期達(dá)到改善患者預(yù)后的目的。

卒中后的睡眠障礙更為常見(jiàn)，除了自身疾病因素外，醫(yī)源性睡眠障礙也不容忽視。環(huán)境噪音、夜間檢查、長(zhǎng)時(shí)間臥床及病房?jī)?nèi)光照不規(guī)律等都是導(dǎo)致患者睡眠障礙的重要因素，有必要通過(guò)環(huán)境干預(yù)、避免或減少影響睡眠的醫(yī)護(hù)操作、避免持續(xù)燈光照射來(lái)為患者建立一個(gè)適合睡眠的環(huán)境。

綜上所述，睡眠障礙與腦血管病關(guān)系密切，雖然針對(duì)兩者之間關(guān)系的研究眾多，其中不乏多中心大型隊(duì)列研究，但是針對(duì)卒中患者睡眠障礙的治療還在初期研究階段，在指南中的推薦級(jí)別也不高。并且在臨床實(shí)踐工作中因?yàn)楦鞣N因素而導(dǎo)致對(duì)卒中后睡眠障礙的問(wèn)題沒(méi)有得到充分重視，甚至不經(jīng)意間加重了卒中后睡眠障礙的發(fā)生。大腦內(nèi)存在控制睡眠的神經(jīng)中樞及神經(jīng)纖維通路，卒中導(dǎo)致局灶性的腦組織損害，有可能損傷與睡眠相關(guān)的中樞和（或）神經(jīng)通路，因此卒中患者與一般人群的睡眠障礙存在不同之處，針對(duì)卒中后睡眠障礙的治療還需要針對(duì)性的深入研究。其中OSA作為與卒中關(guān)系最密切的一類(lèi)睡眠障礙，除了近幾年主要針對(duì)解剖因素的治療，采取針對(duì)OSA非解剖因素的治療有可能成為今后治療睡眠呼吸紊亂的新方向。