錢君巖，周佳鑫，李 萍，胡朝軍，李夢濤，曾小峰，張奉春

2019年4月5日至8日，第13屆國際系統(tǒng)性紅斑狼瘡大會(International Congress on Systemic Lupus Erythematosus，LUPUS2019)在美國舊金山舉行。本次大會的主題為“LUPUS：Gateway to the Future”，涉及SLE基礎研究、臨床研究以及藥物臨床試驗等各個方面。此次大會由加州大學舊金山分校舉辦，邀請全球近60位著名學者進行大會發(fā)言，共收集近250篇會議論文展示，近1000名臨床醫(yī)師、科研工作者、學生、患者代表以及企業(yè)代表參會。來自全球各地的參會代表熱烈討論，碰撞出新的學術的火花。

1 主要臨床研究匯總

來自香港屯門醫(yī)院的CC Mok教授介紹了鈣調磷酸酶及mTOR抑制劑在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)治療中的進展。首先回顧了鈣調磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor，CNI)在狼瘡腎炎治療中的幾項重要研究。Austin等治療V型狼瘡腎炎的隨機對照臨床試驗(randomized controlled trial，RCT)研究結果表明，環(huán)孢素(cyclosporin A，CsA)聯(lián)合糖皮質激素的治療緩解率優(yōu)于環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)聯(lián)合激素以及單用激素治療方案。Mok等比較霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)和他克莫司(tacrolimus,TAC)治療狼瘡腎炎的結果顯示，MMF治療6個月時的無效患者多于TAC組，但TAC組在5年隨訪中出現(xiàn)更多的病情復發(fā)，而兩組治療隨訪10年的病情復發(fā)及長期預后均無顯著差異。Liu等比較MMF聯(lián)合TAC與靜脈CTX治療狼瘡腎炎的結果表明，MMF聯(lián)合TAC(多靶點治療)在1年內的治療反應優(yōu)于靜脈CTX組。TAC在治療狼瘡腎炎中的優(yōu)勢包括：能夠更好地穩(wěn)定足細胞、控制蛋白尿，無生育影響，妊娠患者使用較為安全，對于血象影響較小，可以聯(lián)合MMF治療LN或對于MMF治療反應不佳患者升級為聯(lián)合治療(add-on)。其劣勢包括：需要監(jiān)測血藥濃度，研究證據(jù)僅局限于觀察6～18個月，感染風險增加，可能引起慢性腎臟損傷及長期使用增加心血管及腫瘤事件風險需進一步評價。同時，介紹了新型CNI-voclosprin(VSP)。VSP在結構上與環(huán)孢素相似，但療效是環(huán)孢素的4倍，不需要監(jiān)測血藥濃度，不良反應較環(huán)孢素少。一項Ⅱ期臨床試驗(AURA-LV)結果表明，大劑量VSP治療24及48周完全緩解率顯著高于低劑量VSP及傳統(tǒng)MMF聯(lián)合糖皮質激素治療組，目前針對VSP的Ⅲ期臨床試驗正在進行中。Mok教授在報告的第二部分介紹了mTOR抑制劑。mTOR是一種調節(jié)細胞增殖、自噬等作用絲氨酸/蘇氨酸激酶。同時，對于調節(jié)性T細胞具有抑制作用。雷帕霉素(西羅莫司)是一種mTOR抑制劑，通過抑制mTOR及其下游通路，實現(xiàn)免疫抑制功能。相比CNI而言，具有較小的腎毒性。與CNI同時使用時增加高血糖、糖尿病、TMA等風險。Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗結果表明，西羅莫司可以顯著控制狼瘡疾病活動。近期的一項臨床研究表明，西羅莫司用于治療狼瘡腎炎也具有顯著療效。但仍需要更多高質量臨床研究，明確藥物使用劑量及方案，以幫助更多SLE患者獲益。

來自南卡羅萊納醫(yī)科大學的Oates教授報告了貝利木單抗(Belimumab)治療非裔系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的有效性及安全性研究(EMBRACE研究)的結果。貝利木單抗是一種B淋巴細胞刺激因子(BLyS)特異性抑制劑，能夠減少導致SLE患者病情加重的異常B淋巴細胞的數(shù)量。EMBRACE研究為Ⅲ/Ⅳ期多中心雙盲隨機對照臨床試驗，研究對象為活動性且自身抗體陽性的SLE非裔患者，觀察期為52周。試驗組治療方案為靜脈貝利木單抗10 mg/kg，第0，14，28天及之后每28天給藥1次，同時聯(lián)合傳統(tǒng)方案；對照組為傳統(tǒng)方案治療組(糖皮質激素聯(lián)合免疫抑制劑)。結果表明，相比對照組，試驗組具有更好的臨床療效。亞組分析結果表明，在高疾病活動度患者中，試驗組的療效顯著優(yōu)于對照組。兩組均出現(xiàn)一定比例的藥物不良反應，主要包括感染、骨骼肌肉異常、腎功能不全等。但試驗組沒有顯著增加藥物不良反應，且沒有出現(xiàn)與貝利木單抗治療直接相關的不良反應。因而認為，貝利木單抗作為一種新型生物制劑，在未來SLE治療中將會具有重要意義。

來自阿姆斯特丹大學醫(yī)學中心的Vollenhoven教授進行了烏司奴單抗(Ustekinumab)對于SLE療效的專題報告。白介素(interleukin，IL)-12及IL-23在SLE的發(fā)病過程中具有重要作用。烏司奴單抗是一種IL-12和IL-23共有的p40亞基的單克隆抗體，能夠抑制IL-12和IL-23功能。該藥目前已批準治療活動性銀屑病關節(jié)炎、中重度克羅恩病等疾病。但目前尚未批準治療SLE。Vollenhoven教授研究組設計了一項烏司奴單抗治療SLE的隨機對照臨床試驗。試驗組為烏司奴單抗治療組，對照組采用傳統(tǒng)治療方案，觀察期為24周，其后均采用烏司奴單抗治療至56周。主要臨床終點為SRI(SLE responder index)-4應答，需滿足SLEDAI-2K下降超過4分，無新發(fā)BILAG(British Isles Lupus Assessment Group，英國狼瘡評估組)A項，無新發(fā)超過1個系統(tǒng)BILAG B項，醫(yī)師全面評估(Physician Global Assessment，PGA)無惡化。結果表明，治療24周后，烏司奴單抗治療組療效顯著優(yōu)于對照組，在關節(jié)和皮膚癥狀改善方面具有突出效果。同時對照組在治療24周后通過更改治療方案，療效也出現(xiàn)顯著改善。安全性方面，烏司奴單抗治療組未出現(xiàn)死亡、惡性腫瘤、機會性感染等嚴重不良反應，與既往藥物安全性研究一致。未來將針對烏司奴單抗進行全球范圍III期隨機對照臨床試驗以證實藥物療效。

來自日本職業(yè)與環(huán)境衛(wèi)生大學的Tanaka教授針對巴瑞替尼(Baricitinib)在SLE中的治療作用進行了專題講座。巴瑞替尼是一種選擇性JAK1和JAK2的抑制劑，目前已在多國批準治療類風濕關節(jié)炎。Tanaka教授課題組針對巴瑞替尼在SLE中的治療進行了一項II期全球隨機雙盲臨床試驗，觀察周期為24周，主要臨床終點為關節(jié)或皮疹癥狀緩解(通過SLEDAI-2K評價)。試驗組1為巴瑞替尼2 mg每日一次聯(lián)合傳統(tǒng)治療方案，試驗組2為巴瑞替尼4 mg每日一次聯(lián)合傳統(tǒng)治療方案。對照組僅采用傳統(tǒng)治療方案。結果表明，治療24周時巴瑞替尼4 mg組在改善關節(jié)炎或皮疹方面顯著優(yōu)于對照組。同時在疾病復發(fā)、狼瘡低疾病活動度(lupus low disease activity state，LLDAS)、PGA等方面，巴瑞替尼4 mg均優(yōu)于對照組。相比對照組，巴瑞替尼2 mg組療效并無顯著差異。巴瑞替尼治療組的藥物不良反應高于對照組，不良反應主要包括泌尿系感染、上呼吸道感染、咽炎以及頭痛等。未出現(xiàn)死亡、惡性腫瘤、心血管事件、嚴重感染等不良反應。該研究為巴瑞替尼作為新型小分子靶向藥物治療SLE提供了臨床證據(jù)。

2 SLE診療中的精準醫(yī)學

來自哈佛大學醫(yī)學院的Raychaudhuri教授以“Lessons from Rheumatoid Arthritis Applied to SLE: Using Single Cell Genomics to Define the Key Components of Rheumatic Disease”為題進行了主題發(fā)言。單細胞技術已在類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)中用于發(fā)現(xiàn)引起炎癥及關節(jié)破壞的致病性因素。該課題組通過使用單細胞RNA測序(scRNA-seq)、質譜流式(mass cytometry)、大樣本RNA測序(bulk RNA-seq)以及流式細胞分選等技術，探討RA患者滑液組織中引起炎癥反應的細胞亞群。研究共發(fā)現(xiàn)19類特殊的細胞亞群，在RA發(fā)生及發(fā)展方面具有重要作用。期待更加深入的研究精準分析不同細胞亞群參與疾病發(fā)生的機制，而應用于SLE的研究也未來可期。

密西根大學的Berthier教授針對狼瘡腎炎患者腎臟免疫細胞特點進行了專題發(fā)言。該課題組通過單細胞測序技術對比狼瘡腎炎患者及健康對照的腎臟病理中的免疫細胞。結果發(fā)現(xiàn)，在狼瘡腎炎患者的腎臟中，共存在21類活躍的免疫細胞，主要包括漿細胞、T細胞、B細胞、NK細胞等，研究鑒定了不同免疫細胞的特點。同時發(fā)現(xiàn)，CXCR4及CX3CR1在腎臟中具有廣泛的表達，可能作為新一代藥物的潛在靶點。研究還發(fā)現(xiàn)患者尿液免疫細胞與腎臟病理中的免疫細胞具有相似的基因表達譜，因而未來可能使用尿液監(jiān)測替代腎臟活檢。

非裔及高加索人種在SLE的發(fā)病、治療反應等方面具有不同的流行病學特點。約翰霍普金斯大學的Fava教授報道了該課題組比較非裔及高加索人種狼瘡腎炎中單細胞RNA測序的結果。結果表明，在非裔狼瘡腎炎患者中，具有高度表達干擾素激活基因的T細胞及B細胞亞群，這兩類細胞在不同人種中呈現(xiàn)截然不同的基因表達譜。因而表明，非裔狼瘡腎炎患者腎臟浸潤的免疫細胞具有更強的干擾素表達，可能作為精準治療的一部分，成為未來治療的預測指標。未來將會通過II期臨床試驗證明這一結果。

狼瘡腎炎的分型及治療決策目前主要依賴腎臟病理。單細胞RNA測序可以在轉錄組層面準確分辨不同細胞類型，因而可能提供更加準確的治療與預后信息。阿爾伯塔愛因斯坦醫(yī)學院的Der教授課題組對于針對狼瘡腎炎患者的腎臟及皮膚組織進行了單細胞RNA測序。結果表明，狼瘡腎炎患者的腎小管以及皮膚角質細胞中均有干擾素反應基因的上調。且腎小管細胞中干擾素信號活躍的患者在治療后6個月后治療反應較差。同時研究發(fā)現(xiàn)，治療反應較差的患者腎小管細胞上調了細胞外基質蛋白及纖維化相關基因，因而可作為未來預測腎臟治療反應的生物標志物。治療反應不良患者的皮膚角質細胞同樣上調了細胞外基質蛋白細胞的表達。因而，單細胞RNA測序可鑒定腎臟病理中的不同免疫細胞亞群及表達譜，可能提示不同的發(fā)病機制。同時患者皮膚角質細胞的基因表達與腎臟病理存在一定的相關性，可能預測狼瘡腎炎治療反應情況。

本次大會強調了新型靶向藥物以及精準化醫(yī)療在未來SLE的診斷和治療中的重要地位。促進了來自世界不同國家和地區(qū)，不同研究領域研究者的交流和溝通。未來研究將進一步深入探索，更加精準的闡明疾病的發(fā)病機制，尋找新的治療靶點，實現(xiàn)患者的個性化管理，為更多SLE患者帶來福音。