韓冬冬，顧康生

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 合肥 230022)

胃癌是我國(guó)最常見(jiàn)腫瘤之一，根據(jù)最新公布的世界腫瘤數(shù)據(jù)顯示，在常見(jiàn)男性腫瘤中，胃癌居于第4位，死亡率高達(dá)第3位；在女性腫瘤中，胃癌發(fā)病率及死亡率均位于第5位，且在亞洲國(guó)家相對(duì)高發(fā)[1]。對(duì)于早期胃癌，根治性切除是唯一治愈手段；但由于胃癌早期無(wú)明顯特異性癥狀和體征，且我國(guó)胃癌的早期篩查及高危人群的檢測(cè)工作剛起步，因此，當(dāng)患者確診胃癌時(shí)大多已處中晚期，失去最佳手術(shù)時(shí)機(jī)。全身化療已被證實(shí)與支持治療相比，對(duì)不能手術(shù)或轉(zhuǎn)移的晚期胃癌，可提高患者生存期及生活質(zhì)量[2]。目前晚期胃癌治療一線方案用藥多選擇5-Fu、紫杉醇類(lèi)、伊立替康和鉑類(lèi)化療藥物，對(duì)Her-2高表達(dá)患者可選擇化療聯(lián)合曲妥珠單抗的治療。但患者經(jīng)過(guò)一定療程的治療后，對(duì)藥物敏感性下降，從而導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展，需要更換方案進(jìn)入二線治療,國(guó)外研究表明進(jìn)展期胃癌患者接受二線治療可有生存獲益[3]；但目前二線方案的選擇，是單藥化療還是聯(lián)合化療或化療聯(lián)合靶向藥物，臨床研究尚不充分，因此本文將對(duì)近幾年晚期胃癌二線治療臨床研究進(jìn)行綜述。

1 單藥方案

1.1紫杉醇單藥紫杉醇是新型抗微管藥物,通過(guò)促進(jìn)微管蛋白聚合抑制解聚,保持微管蛋白穩(wěn)定,抑制細(xì)胞有絲分裂。多個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明紫杉醇單藥方案相比于最佳支持治療，對(duì)提高患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)總生存時(shí)間有重要意義。Kadokura等[4]研究發(fā)現(xiàn)紫杉醇單藥方案(80 mg·m-2,d1、8、15；4周一療程)疾病控制率可達(dá)51%，mPFS為3.6個(gè)月，mOS為6.3個(gè)月。

1.2白蛋白結(jié)合型(Nab)-紫杉醇Nab-紫杉醇是一種全新的、不需要運(yùn)用組成溶劑的紫杉醇制劑。納米技術(shù)渠道使用白蛋白的特性經(jīng)過(guò)gp60受體介導(dǎo)的路徑協(xié)助藥物直接分布于腫瘤細(xì)胞，與溶劑型紫杉醇比較，增加了抗腫瘤活性，降低了毒性。Sasaki等[5]研究表明，白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案(260 mg·m-2,d1；3周一療程)疾病控制率可達(dá)59.3%，mPFS和mOS分別為2.9個(gè)月和9.2個(gè)月。主要副反應(yīng)為白細(xì)胞、中性粒減少和周?chē)窠?jīng)病變。

1.3伊立替康單藥伊立替康現(xiàn)已成為晚期胃癌二線治療的主要藥物，是半合成水溶性喜樹(shù)堿衍生物。Thuss-Patience等[6]的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，分別對(duì) 40例鉑類(lèi)耐藥的患者行伊立替康單藥化療和最佳支持治療(糾正電解質(zhì)紊亂、止痛、營(yíng)養(yǎng)支持等)，兩組的反應(yīng)率分別為34%及21%，中位PFS分別為4.0和2.4個(gè)月；中位OS分別為6.87和5.46個(gè)月；研究表明單藥方案作為晚期胃癌二線治療，可帶來(lái)生存獲益。另外，Oba等[7]對(duì)179例鉑類(lèi)和5-FU耐藥患者進(jìn)行回顧性分析，研究發(fā)現(xiàn)伊立替康方案(150 mg·m-2,d1、15；4周一療程)和紫杉醇方案(80 mg·m-2,d1、8、15；4周一療程)，兩者疾病控制率和中位PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但伊立替康方案的總生存時(shí)間優(yōu)于紫杉醇方案。

1.4PEP02單藥PEP02也稱(chēng)為mm-398(梅里馬克河制藥有限公司),是一個(gè)高度穩(wěn)定的鹽酸伊立替康脂質(zhì)體，這種脂質(zhì)體可以使腫瘤優(yōu)先暴露于伊立替康，延長(zhǎng)血液中循環(huán)時(shí)間，半衰期更長(zhǎng)，增加藥時(shí)曲線下面積，降低清除率。Roy等[8]的研究表明PEP202(150 mg·m-2,d1；3周一療程)二線治療晚期胃癌,中位OS 7.3個(gè)月，中位PFS 2.7個(gè)月，相比單藥伊立替康(300 mg·m-2,d1；3周一療程)及多西他賽(75 mg·m-2,d1；3周一療程)，中位OS分別為7.8個(gè)月和7.7個(gè)月；中位PFS分別2.6和2.7個(gè)月，3種方案差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但相比于其他地區(qū)患者，PEP202對(duì)于亞洲患者有更好的生存趨勢(shì)，且PEP202劑量為150 mg·m-2方案(OS 7.8個(gè)月及PFS 6.0個(gè)月)明顯優(yōu)于劑量120 mg·m-2方案(OS 6.0個(gè)月，PFS2.5個(gè)月)；其最常見(jiàn)不良反應(yīng)為腹瀉。

2 聯(lián)合方案

2.1伊立替康聯(lián)合方案

2.1.1伊立替康聯(lián)合順鉑 Higuchi等[9]對(duì)117例S-1耐藥的進(jìn)展期胃癌患者的Ⅲ期試驗(yàn)表明，BIRIP組(伊立替康60 mg·m-2+順鉑30 mg·m-2，d1；2周1療程)與伊立替康單藥組(伊立替康150 mg·m-2，d1；2周1療程)相比，PFS分別為3.8和2.8個(gè)月，P<0.05;DCR分別為75%和54%；中位OS分別為10.8和10.2個(gè)月；最終得出結(jié)論，伊立替康聯(lián)合順鉑可相對(duì)延長(zhǎng)PFS，但總生存時(shí)間在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中并未受益。3級(jí)及以上副反應(yīng)兩方案無(wú)明顯差異，但聯(lián)合方案主要副反應(yīng)為肌酐升高，未出現(xiàn)中性粒減少并可減少腹瀉發(fā)生。

2.1.2伊立替康聯(lián)合絲裂霉素 Ogawa和Hosokawa[10]研究表明對(duì)23例S-1聯(lián)合順鉑耐藥的胃癌患者，二線方案選擇伊立替康聯(lián)合絲裂霉素治療，總反應(yīng)率為17.4%，中位OS 8.6個(gè)月，中位PFS 3.6個(gè)月，最常見(jiàn)副作用為白細(xì)胞及中性粒減少及厭食，非血液學(xué)毒性可控。Uedal等[11]的非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，伊立替康聯(lián)合絲裂霉素方案(伊立替康150 mg·m-2+絲裂霉素5 mg·m-2；2周一療程)相比于伊立替康單藥(150 mg·m-2；2周一療程)，療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但血液毒性更大。

2.1.3FOLFIRI和mEOX方案 Ali等[12]對(duì)105例mDCF方案耐藥晚期胃癌患者進(jìn)行二期臨床試驗(yàn)，分別比較FOLFIRI方案(伊立替康180 mg·m-2靜脈滴注d1+亞葉酸400 mg·m-2靜脈滴注2 h，d1+5-fu400 mg·m-2靜脈注射d1,1 200 mg·m-2·d-1靜脈注射22 h；2周1療程)和mEOX方案(以柔比星50 mg·m-2,d1+奧沙利鉑85 mg·m-2，d1+卡培他濱625 mg·m-2口服,每天2次；2周1療程)的安全性及療效。研究表明mEOX與FOLIRI方案RR分別為34.6%和42.0%，mPFS分別為5.5和6.3個(gè)月；mOS分別為6.9和7.0個(gè)月。兩種方案療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但FOLFIRI方案血液毒性更常見(jiàn)，如中性粒減少、貧血等。

2.1.4伊立替康 + 5 -氟尿嘧啶/亞葉酸LV組合(mFOLFIRI) Sym等[13]Ⅱ期臨床試驗(yàn)對(duì)伊立替康單藥方案(150 mg·m-2靜脈注射d1；2周1療程)與mFOLFFIRI方案(CPT-11 150 mg·m-2+ LV 20 mg·m-2，2周1療程)進(jìn)行對(duì)比，59例鉑類(lèi)、氟尿嘧啶耐藥患者，ORR分別為 17.2%和20.0%，PFS分別為2.0個(gè)月和3.0個(gè)月，均P>0.05，研究發(fā)現(xiàn)，mFOLFFIRI方案與伊立替康單藥相比，對(duì)晚期胃癌患者不能取得更大的生存獲益，且更易發(fā)生3/4級(jí)血液毒性反應(yīng)。

2.1.5伊立替康聯(lián)合S-1 Tanabe等[14]對(duì)304例S-1耐藥患者進(jìn)行Ⅱ/Ⅲ期臨床研究，分別予以伊立替康(150 mg·m-2，d1;2周一療程)及伊立替康+S-1(伊立替康150 mg·m-2,d1+S-1 40 mg·m-2,d1～14;3周一療程)兩種方案二線治療，OS分別為8.8和9.5個(gè)月；研究表明伊立替康聯(lián)合S-1并未為患者帶來(lái)生存獲益，且3～4級(jí)副反應(yīng)更加常見(jiàn)。

2.1.6伊立替康聯(lián)合卡培他濱 Sun等[15]對(duì)46例鉑和氟尿嘧啶類(lèi)耐藥晚期胃癌患者進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，采取伊立替康(100 mg·m-2,d1、8;3周一療程)+卡培他濱方案(1 000 mg·m-2,每天2次,d1～14；3周1療程)方案，研究發(fā)現(xiàn)總反應(yīng)率為27.1%，中位PFS和OS分別為4.1和7.6個(gè)月。主要3級(jí)以上副反應(yīng)為腹瀉、手足綜合征和中性粒細(xì)胞減少。

2.1.7伊立替康聯(lián)合紫杉醇 Kim等[16]的I/Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明紫杉醇與伊立替康聯(lián)合的RP2D(紫杉醇135 mg·m-2+伊立替康165 mg·m-2,d1;3周一療程)方案對(duì)于鉑和氟尿嘧啶類(lèi)耐藥的晚期胃癌患者可取得較好效果，DCR可達(dá)66.6%，中位TTP 3.0個(gè)月，中位OS 10.1個(gè)月。且相比于“紫杉醇50 mg·m-2+伊立替康50 mg·m-2,d1,d8;3周1療程”方案及“紫杉醇100 mg·m-2+伊立替康225 mg·m-2,d1;3周1療程”方案，RP2D方案安全性明顯更好，血液毒性較小[17-18]。

2.1.8伊立替康聯(lián)合雷替曲塞 謝曉素和顧康生[19]的研究發(fā)現(xiàn)，伊立替康聯(lián)合雷替曲塞方案(伊立替康150 m·m-2+雷替曲塞3 mg·m-2,d1,3周1療程)，對(duì)進(jìn)展期胃癌患者也可取得一定療效，ORR可達(dá)54.4%，中位OS為5個(gè)月，主要副反應(yīng)為骨髓抑制及延遲性腹瀉。

2.1.9伊立替康聯(lián)合尼妥珠單抗 Satoh等[20]Ⅱ期臨床試驗(yàn)比較了伊立替康單藥(IRI)及伊立替康聯(lián)合尼妥珠單抗(N-IRI)方案對(duì)氟尿嘧啶耐藥晚期胃癌患者療效和安全性。IRI組(中位PFS 85 d，OS 232 d)與N-IRI組(中位PFS 73 d，OS 250 d)兩種方案療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但對(duì)于EGFR高表達(dá)患者，NIRI組療效(中位PFS 113 d，OS 358 d)明顯優(yōu)于IRI組(中位PFS59 d，OS 229 d)。兩組常見(jiàn)不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少，惡心、嘔吐，N-IRI組與IRI組發(fā)生率分別為25.0%和4.8%。

2.2紫杉醇聯(lián)合方案

2.2.1紫杉醇聯(lián)合S-1 Zheng等[21]進(jìn)行了關(guān)于紫杉醇+S-1方案(紫杉醇120 mg·m-2，d1+S-1 80 mg·m-2，每天2次,d1-7;2周1療程)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)，30例鉑類(lèi)或氟尿嘧啶類(lèi)耐藥患者，疾病控制率可達(dá)67%，mPFS 3.6月，mOS 7.2月。主要副反應(yīng)為骨髓抑制。

2.2.2紫杉醇聯(lián)合拉帕替尼 拉帕替尼是小分子4-苯胺基喹唑啉類(lèi)受體酪氨酸激酶抑制劑，抑制表皮生長(zhǎng)因子受體(ErbB1)和人表皮因子受體2(ErbB2)。Satoh等[22]對(duì)HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)，比較拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇及紫杉醇單藥的療效和安全性，研究發(fā)現(xiàn)，兩者OS和PFS無(wú)明顯差異，但聯(lián)合方案疾病控制率要優(yōu)于紫杉醇單藥方案，且對(duì)于IHC3+患者，療效更佳。

2.2.3紫杉醇聯(lián)合雷莫盧單抗 雷莫盧單抗是一種人類(lèi)IgG1單克隆抗體，它阻滯血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(VEGFR-2)，進(jìn)而抑制血管生成。Fuchs等[23]的研究證實(shí)了雷莫盧單抗二線治療進(jìn)展期胃癌的有效性。 355 例一線治療進(jìn)展的胃癌，隨機(jī)分入最佳支持組及雷莫盧單抗組(8 mg·kg-1，每2周1次)。結(jié)果提示 mPFS 分別為 1.3 個(gè)月 和2.1個(gè)月，mOS分別為：3.8和5.2個(gè)月，疾病控制率分別為23%與49%。安全性方面雷莫盧單抗治療組出現(xiàn) 3 例動(dòng)脈血栓，對(duì)照組無(wú)一例發(fā)生。而Wilke等[24]的研究則是對(duì)比了紫杉醇聯(lián)合雷莫盧單抗或者紫杉醇聯(lián)合安慰劑的療效。研究提示紫杉醇聯(lián)合雷莫盧單抗組mOS 和 mPFS 均優(yōu)于安慰劑組，但3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少更常見(jiàn)。上述研究未證明紫杉醇聯(lián)合雷莫盧單抗方案是否優(yōu)于雷莫盧單抗單藥方案。

綜上所述，有充足的臨床試驗(yàn)表明，對(duì)于身體狀況良好的進(jìn)展期胃癌患者，需要進(jìn)入二線治療，且二線治療在改善總生存方面獲益。對(duì)于鉑類(lèi)和氟尿嘧啶類(lèi)耐藥患者，伊立替康或紫杉醇單藥方案均能取得較好療效，兩藥相比，伊立替康單藥在總生存時(shí)間方面可更具優(yōu)勢(shì)。對(duì)單藥方案來(lái)說(shuō)，大部分聯(lián)合方案并未給患者帶來(lái)更大的生存獲益，且聯(lián)合方案副反應(yīng)發(fā)生率更高。不過(guò)，對(duì)比伊立替康單藥，伊立替康聯(lián)合順鉑方案可延長(zhǎng)疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，但并不延長(zhǎng)總生存時(shí)間。鉑和氟尿嘧啶耐藥患者，伊立替康聯(lián)合紫杉醇也能取得較好療效；對(duì)于EGFR高表達(dá)患者，尼妥珠單抗聯(lián)合伊立替康療效要明顯優(yōu)于伊立替康單藥。因此，二線治療采取何種方案，需要根據(jù)患者的體能狀態(tài)，藥物的毒性差異、經(jīng)濟(jì)狀況、某些基因表達(dá)狀況綜合，個(gè)體化選擇。