佘莉莉，吳紅艷（長江大學(xué)醫(yī)學(xué)院/長江大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北荊州434000）

糖尿病是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，多由胰島素作用缺陷引起[1]。鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）是腎臟最主要的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體，負(fù)責(zé)90%腎臟對葡萄糖的重吸收[2]。魯格列凈作為一種SGLT-2抑制劑，屬于口服類降糖藥，獨(dú)立于胰島素分泌，通過增加尿葡萄糖排泄降低血糖水平[3]。魯格列凈單藥或聯(lián)合其他降糖藥治療均能達(dá)到良好的血糖控制和減重的目的，且低血糖風(fēng)險(xiǎn)低，患者耐受性良好[4-8]。本研究通過檢索魯格列凈與安慰劑對比的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），采用薈萃分析的方法分析其療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）2018年3月前正式發(fā)表的不同劑量魯格列凈與安慰劑相比治療2型糖尿?。═2DM）的RCT；可獲得完整全文；語種限制為中文和英文。（2）研究對象年齡大于18歲，符合世界衛(wèi)生組織糖尿病專家委員會1999提出的診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)，符合魯格列凈治療指征。（3）試驗(yàn)組單獨(dú)使用魯格列凈，不論劑量大?。粚φ战M使用安慰劑；或在使用其他相同的干預(yù)措施基礎(chǔ)上使用魯格列凈和安慰劑對照。排除標(biāo)準(zhǔn)：治療觀察時(shí)間小于12周，研究對象為1型或其他類型糖尿病，綜述類文獻(xiàn)，非RCT研究。

1.2 評價(jià)指標(biāo) 治療觀察指標(biāo)包括有效性指標(biāo)和安全性指標(biāo)。有效性指標(biāo)：糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2 h血糖、體重。安全性指標(biāo)：低血糖、泌尿道感染、生殖道感染、腎臟不良事件、尿頻、容量耗損。

1.3 文獻(xiàn)檢索以英文檢索詞“l(fā)useogliflozin”“type 2 diabetes mellitus”“efficacy”“safety”檢索 Pubmed、Embase、Cochrance Library等數(shù)據(jù)庫；以中文檢索詞“魯格列凈”“2型糖尿病”“療效”“安全性”檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間截至2018年3月。先排除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，再通過閱讀題目及摘要排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最后閱讀全文篩選符合條件的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)資料提取 由2位研究人員獨(dú)立提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，提取內(nèi)容包括：題目、作者、發(fā)表年份、國家、干預(yù)措施、樣本量、患者年齡、治療時(shí)間、主要結(jié)局指標(biāo)及數(shù)據(jù)、意向性分析等。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 采用Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)，標(biāo)價(jià)項(xiàng)目包括：隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、撤出與退出。RCT評分范圍1～7分，評分1～3分為低質(zhì)量，評分4～7分為高質(zhì)量。

表1 納入研究基本情況

1.6 數(shù)據(jù)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。所有計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）或均數(shù)差（MD）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用優(yōu)勢比（OR）或相對危險(xiǎn)度（RR）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，各個(gè)效應(yīng)量均計(jì)算 95% 置信區(qū)間（95%CI）。若P＞0.1，I2＜50%，判為異質(zhì)性不明顯，采用固定效應(yīng)模型。若P＜0.1，I2＞50%，判為異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并分析異質(zhì)性可能的來源。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的篩選流程及基本情況 排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，最終納入4篇RCT文獻(xiàn)，共計(jì)737例T2DM患者，其中魯格列凈組470例，安慰劑組267例[9-12]。4個(gè)RCT均在2014—2018年進(jìn)行，隨訪時(shí)間至少12周；均對兩組研究對象基線資料進(jìn)行了描述，治療前兩組間一般情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具體篩選流程見圖1。納入研究基本情況見表1。

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 4篇RCT文獻(xiàn)均描述了隨機(jī)分配方法，為計(jì)算機(jī)隨機(jī)分配，均采用盲法，均描述了退出與失訪的數(shù)量和理由，Jadad評分均為7 分[9-12]，見表2。

圖1 納入研究的文獻(xiàn)篩選流程圖

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)表

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 糖化血紅蛋白 納入的4篇研究比較了患者糖化血紅蛋白水平[9-12]，2 個(gè)研究亞組（2.5 mg、5 mg）間異質(zhì)性檢測I2分別為80%和0%，P值分別為0.002和0.35，表明納入分析的各研究間有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，魯格列凈（2.5 mg、5 mg）均可有效改善患者糖化血紅蛋白水平，MD分別為-0.79、-0.73，95%CI分別為（-1.02，-0.56）和（-0.86，-0.60），P值均小于 0.05，見圖2。

2.3.2 空腹血糖 納入的4篇研究比較了患者空腹血糖水平[9-12]，2 個(gè)研究亞組（2.5 mg、5 mg）間異質(zhì)性檢測I2分別為39%和0%，P值分別為0.18和0.74，表明納入分析的各研究間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用M-H固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，魯格列凈（2.5 mg、5 mg）均可有效改善患者空腹血糖水平，MD分別為-27.92、-28.19，95%CI分別為（-31.98，-23.86）和（-34.25，-22.14），P值均小于 0.05，見圖3。

圖2 魯格列凈與安慰劑對T2DM患者糖化血紅蛋白水平的影響比較

2.3.3 餐后2 h血糖 納入的4篇研究比較了患者餐后 2 h 血糖水平[9-12]，2 個(gè)研究亞組（2.5 mg、5 mg）間異質(zhì)性檢測I2分別為43%和0%，P值分別為0.15和0.95，表明納入分析的各研究間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用M-H固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，魯格列凈（2.5 mg、5 mg）可有效改善患者餐后2 h血糖水平，MD分別為-56.39、-59.46，95%CI分別為（-63.55，-49.22）和（-70.11，-48.80），P值均小于0.05，見圖4。

2.3.4 體重 納入的4篇研究比較了患者體重水平[9-12]，2 個(gè)研究亞組（2.5 mg、5 mg）間異質(zhì)性檢測I2分別為0%和11%，P值分別為0.46和0.29，表明納入分析的各研究間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用M-H固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，魯格列凈（2.5 mg、5 mg）可有效改善患者體重，MD分別為-1.51、-1.91，95%CI分別為（-1.75，-1.27）和（-2.27，-1.55），P值均小于 0.05，見圖5。

2.3.5 低血糖 納入的2篇研究比較了低血糖發(fā)生情況[9-10]，2個(gè)研究間異質(zhì)性檢測I2為0%，P值為0.72，表明納入分析的各研究間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用M-H固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，魯格列凈有可能誘發(fā)低血糖，OR為1.74，95%CI為（0.82，3.66），但低血糖發(fā)生率與安慰劑比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.15），見圖6。

2.3.6 生殖道感染 納入的4篇研究比較了生殖道感染發(fā)生情況[9-12]，2 個(gè)研究亞組（2.5 mg、5 mg）間的異質(zhì)性檢測I2均為0%，P值分別為0.67和0.38，表明納入分析的各研究間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用M-H固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，魯格列凈組有可能誘發(fā)生殖道感染，OR為1.36，95%CI為（0.45，4.08），但生殖道感染發(fā)生率與安慰劑比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.58），見圖7。

2.3.7 尿頻 納入的4篇研究比較了尿頻發(fā)生情況[9-12]，2 個(gè)研究亞組（2.5 mg、5 mg）間異質(zhì)性檢測I2均為0%，P值分別為0.77和0.76，表明納入分析的各研

圖3 魯格列凈與安慰劑對照對T2DM患者空腹血糖水平的影響比較

圖4 魯格列凈與安慰劑對照對T2DM患者餐后2 h血糖水平的影響比較

圖5 魯格列凈與安慰劑對照對T2DM患者體重的影響比較

究間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用M-H固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，魯格列凈組有可能誘發(fā)尿頻，OR為 3.30，95%CI為（1.49，7.28），且尿頻發(fā)生率與安慰劑比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003），見圖8。

2.3.8 腎臟不良事件 納入的3篇研究比較了腎臟不良事件發(fā)生情況[10-12]，2 個(gè)研究亞組（2.5 mg、5 mg）間異質(zhì)性檢測I2分別為8%和51%，P值分別為0.34和0.15，表明納入分析的各研究間有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，魯格列凈有可能誘發(fā)腎臟不良事件，OR為2.04，95%CI為（0.55，7.61），但腎臟不良事件發(fā)生率與安慰劑比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.29），見圖9。

圖6 魯格列凈與安慰劑對照對T2DM患者低血糖發(fā)生率的影響比較

圖7 魯格列凈與安慰劑對照對T2DM患者生殖道感染發(fā)生率的影響比較

圖8 魯格列凈與安慰劑對照對T2DM患者尿頻發(fā)生率的影響比較

圖9 魯格列凈與安慰劑對照對T2DM患者腎臟不良事件發(fā)生率的影響比較

圖10 魯格列凈與安慰劑對照對T2DM患者容量耗損發(fā)生率的影響比較

2.3.9 容量耗損 納入的3篇研究比較了容量耗損發(fā)生情況[10-12]，各研究間異質(zhì)性檢測I2為 0%，P值為0.96，表明納入分析的各研究間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用M-H固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，魯格列凈有可能誘發(fā)容量耗損，OR為2.80，95%CI為（0.67，11.59），但容量耗損發(fā)生率與安慰劑比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.16），見圖10。

3 討 論

魯格列凈是一種高選擇性的近端腎小管SGLT-2抑制劑，通過減少腎小管對葡萄糖的重吸收以增加尿糖排泄。魯格列凈單用或聯(lián)合應(yīng)用的長期耐受性好，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低[7-8]。除降糖外，魯格列凈也具有治療非酒精性脂肪性肝病、改善T2DM合并肝酶升高患者肝損傷、減少心外膜脂肪含量等多重作用[13-15]。魯格列凈目前還只在日本上市，因此缺乏其療效及安全性相關(guān)大型臨床研究數(shù)據(jù)。

Meta分析結(jié)果顯示，魯格列凈治療12～24周后，可明顯改善T2DM患者血糖相關(guān)指標(biāo)（糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2 h血糖）及體重，安全性指標(biāo)（低血糖、生殖道感染、腎臟不良事件、容量耗損）發(fā)生率與安慰劑相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），但可增加尿頻風(fēng)險(xiǎn)（P＜0.05）。本研究納入的文獻(xiàn)只有1篇報(bào)道了魯格列凈治療誘發(fā)泌尿道感染[9]，故未做分析。因本研究納入文獻(xiàn)均為僅針對日本人群的研究，缺乏其他地區(qū)人群研究數(shù)據(jù)，故本研究的結(jié)論尚需大規(guī)模、多中心臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步驗(yàn)證。