趙宏杰,郭利平,楊豐文,張明妍,張立雙,馮 睿,張俊華
(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心,天津 300193;2.天津中醫(yī)藥大學(xué),天津 300193)
經(jīng)皮冠脈介入(PCI)已成為冠心病主要治療手段之一。根據(jù)《中國(guó)心血管病報(bào)告》[1-3]發(fā)布數(shù)據(jù),2014年中國(guó)大陸地區(qū)冠心病介入治療的總例數(shù)為50余萬(wàn)例,2015年、2016年分別為56萬(wàn)、66萬(wàn)例,呈不斷增長(zhǎng)趨勢(shì)。然而,PCI術(shù)后易出現(xiàn)冠脈再狹窄及支架內(nèi)血栓、術(shù)后焦慮抑郁、再發(fā)心絞痛等問(wèn)題,需長(zhǎng)期應(yīng)用抗血小板藥及抗凝藥治療[4]。研究表明[5-9],接受PCI的患者阿司匹林抵抗的發(fā)生率在12.7%~26.2%,甚至有 6%的患者會(huì)發(fā)生雙聯(lián)抗血小板抵抗,這使得部分人群PCI術(shù)后的二級(jí)預(yù)防變得困難。對(duì)此,國(guó)內(nèi)外已有大量研究采用中西藥聯(lián)用的治療手段,文章就PCI術(shù)后中西藥聯(lián)合的臨床研究進(jìn)行分析,總結(jié)PCI術(shù)后中西藥聯(lián)用現(xiàn)狀和規(guī)律,以期為臨床中西藥的聯(lián)用研究提供參考。
1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入PCI術(shù)后采用中西藥聯(lián)合治療的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)患者,試驗(yàn)組干預(yù)措施為中藥聯(lián)合西藥,對(duì)照組干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)不作限制。
1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)。
1.3 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索CNKI、WANFANG Data、Sinomed、PubMed、Embase、Web of Science 和Cochrane Library 7個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù),采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。英文檢索詞包括:Percutaneous Coronary Intervention (PCI),percutaneous transluminal coronary angioplasty(PTCA),traditional Chinesemedicine,Chinese medicine,herb。中文檢索詞包括:冠狀動(dòng)脈介入、冠脈介入、PCI、介入手術(shù)、介入治療、支架、隨機(jī),并結(jié)合文獻(xiàn)分類目錄:中醫(yī)學(xué)、中藥學(xué)、中西醫(yī)結(jié)合。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2018年3月。
1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2位研究員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì),如遇分歧,商量解決。文獻(xiàn)篩選首先通過(guò)閱讀題目和摘要,排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn),不能確定的下載全文進(jìn)行判斷。資料提取信息主要包括:題目,年份,研究單位,療程,中醫(yī)證型,試驗(yàn)組的西藥名稱、試驗(yàn)組聯(lián)合應(yīng)用的中藥名稱、中藥類別。
1.5 統(tǒng)計(jì)分析 對(duì)提取到的數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性分析及頻數(shù)統(tǒng)計(jì)。計(jì)算各類合并用藥構(gòu)成比,采用百分?jǐn)?shù)表示。
2.1 一般情況 共檢索文獻(xiàn)4 124篇,其中中文數(shù)據(jù)庫(kù)3 831篇,英文數(shù)據(jù)庫(kù)293篇。利用NoteExpress進(jìn)行文獻(xiàn)篩查,并排除重復(fù)文獻(xiàn),按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)逐步篩選,最終納入RCT共740篇,見(jiàn)圖1。
圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Flow chart of theselection of eligible RCTs
2.2 PCI術(shù)后聯(lián)合用藥年份及研究單位分析 自1998年起,PCI術(shù)后聯(lián)合用藥RCT發(fā)表,呈逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì),平均每年發(fā)表數(shù)量為37篇,見(jiàn)圖2。就作者單位而言,中醫(yī)研究單位占49.9%,包括中醫(yī)藥大學(xué)、大學(xué)附屬醫(yī)院、省市級(jí)中醫(yī)院所及中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院等;非中醫(yī)藥類研究單位占50.1%,包括綜合性西醫(yī)院所、醫(yī)科大學(xué)等。提示PCI術(shù)后中西藥聯(lián)用研究在中西醫(yī)機(jī)構(gòu)均有開(kāi)展且不斷受到重視。
2.3 PCI術(shù)后中西藥聯(lián)合應(yīng)用分析
2.3.1 PCI術(shù)后中西藥聯(lián)用的中藥分類 與西藥聯(lián)用的中藥劑型共有4種,分別為口服中成藥(295/740,39.9%)、湯劑(251/740,33.9%)、中藥注射劑(200/740,27.0%)、單味中藥(3/740,0.4%),具體名稱見(jiàn)表1。
圖2 PCI術(shù)后聯(lián)合用藥研究數(shù)量變化Fig.2 Changesof thenumbersof drug combination study after PCI
表1 PCI術(shù)后應(yīng)用中藥概況Tab.1 General situation of theusageof Chinesemedicine after PCI
口服中成藥共包括100個(gè)品種,使用頻次在5次以上的包括14種,分別為:通心絡(luò)膠囊(60/740,8.1%)、復(fù)方丹參滴丸(23/740,3.1%)、通冠膠囊(12/740,1.6%)、麝香通心滴丸(11/740,1.5%)、芪參益氣滴丸(9/740,1.2%)、心悅膠囊+復(fù)方川芎膠囊(8/740,1.1%)、鄧?yán)瞎谛哪z囊(7/740,0.9%)、銀杏酮酯滴丸、銀丹心腦通軟膠囊、益心舒膠囊、血脂康膠囊、芎芍膠囊、丹蔞片、川芎嗪(5/740,0.7%)。從功效上看,這些常用中藥均有活血化瘀作用。
中藥注射劑共31種,使用頻次在5次以上的包括丹紅注射液(49/740,6.6%)、丹參多酚酸鹽注射液(25/740,3.4%)、疏血通注射液(20/740,2.7%)、參麥注射液(15/740,2.0%)、參附注射液(14/740,1.9%)、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液(11/740,1.5%)、丹參川芎嗪注射液(9/740,1.2%)、黃芪注射液(9/740,1.2%)、血(塞)栓通注射液(9/740,1.2%)、大株紅景天注射液(7/740,0.9%)、川芎嗪注射液(5/740,0.7%)。其中參麥注射液、參附注射液、黃芪注射液為補(bǔ)益劑,其余均為祛瘀劑。
湯劑包括自擬湯劑(25.7%)和經(jīng)典湯劑(8.2%)。自擬湯劑共使用中藥190種,頻次在50次以上的包括丹參、黃芪、川芎、當(dāng)歸、赤芍等益氣活血中藥。經(jīng)典方劑共有20種,頻次在5次以上的包括血府逐瘀湯(16/740,2.2%)、補(bǔ)陽(yáng)還五湯(9/740,1.2%)、四妙勇安湯(7/740,0.9%)、炙甘草湯(6/740,0.8%)、(加味)溫膽湯(5/740,0.7%)、瓜蔞薤白半夏湯(5/740,0.7%)。其中血府逐瘀湯、補(bǔ)陽(yáng)還五湯、瓜蔞薤白半夏湯具有祛瘀作用,四妙勇安湯具有清熱作用,炙甘草湯具有補(bǔ)益作用,溫膽湯具有祛痰作用。
單味中藥占0.4%,共3種,包括丹參、圣約翰草、人參。
2.3.2 PCI術(shù)后聯(lián)用的西藥分類 740篇RCT中,共有59.2%的研究使用抗血小板藥物,其中8.4%僅使用雙聯(lián)抗血小板,50.8%為雙聯(lián)抗血小板聯(lián)合其他西藥;7.3%為單聯(lián)抗血小板聯(lián)合其他西藥;4.7%的研究未提及抗血小板治療;28.8%的研究提及使用西醫(yī)常規(guī)療法,具體藥品名稱未報(bào)告或僅提及使用的藥物類別。使用頻次排名前10的西藥如表2所示,除西醫(yī)常規(guī)外,主要為雙聯(lián)抗血小板聯(lián)合抗凝藥、他汀類、β受體阻滯劑、硝酸酯類及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)。
2.3.3 PCI術(shù)后中西藥聯(lián)合應(yīng)用概況 740個(gè)研究中,共有454種中西藥聯(lián)用組合,頻次排名前10位如表3所示,最高的是自擬湯劑聯(lián)合西藥常規(guī)(59/740,8.0%),其次為通心絡(luò)膠囊聯(lián)合西藥常規(guī)(18/740,2.4%),還包括自擬湯劑聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板+他汀類(15/740,2.0%)、疏血通注射液聯(lián)合西藥常規(guī)(13/740,1.8%)、自擬湯劑聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板(13/740,1.8%)等。
表2 PCI術(shù)后西藥概況Tab.2 General situation of Western medicine drugsafter PCI
表3 PCI術(shù)后中西藥聯(lián)用概況Tab.3 General situation of combination of Chinese and Western medicine after PCI
2.4 PCI術(shù)后聯(lián)合用藥療程 740個(gè)RCT中,共有661個(gè)研究提及用藥療程,共有58個(gè)不同療程。其中15個(gè)研究為PCI術(shù)前加術(shù)后用藥,最短為術(shù)前20 min,最長(zhǎng)為術(shù)前3天+術(shù)后長(zhǎng)期維持用藥。646個(gè)研究為PCI術(shù)后用藥,最短為2 d,最長(zhǎng)為36個(gè)月。將661個(gè)研究用藥療程按長(zhǎng)短歸類,8周以上研究最多(258個(gè)),其次為≤2周(217個(gè)),2周<療程≤4周(135個(gè)),4周<療程≤8周(51個(gè)),見(jiàn)圖3。
圖3 PCI術(shù)后聯(lián)合用藥療程Fig.3 Treatment courseof drug combination study after PCI
2.5 PCI術(shù)后聯(lián)合用藥研究的中醫(yī)證型分類 740個(gè)研究中,共有196篇進(jìn)行了中醫(yī)辨證分型。將證型進(jìn)行歸類、合并后統(tǒng)計(jì)共31種,排名前10的中醫(yī)證型如圖4所示,分別為:氣虛血瘀證、血瘀證、痰瘀互結(jié)證、氣陰兩虛證、熱雍(毒)血瘀證、氣虛痰瘀證、氣虛證、痰濁閉阻證、氣滯血瘀證、陽(yáng)虛血瘀證。
圖4 主要中醫(yī)證型分布Fig.4 Distribution of major TCM syndromes
通過(guò)研究可知,近年來(lái)PCI術(shù)后的中西藥聯(lián)用研究呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。西藥以雙聯(lián)抗血小板(59.2%)、他汀類(44.3%)、β受體阻滯劑(28.5%)、硝酸酯類(26.6%)、抗凝藥(25.1%)、ACEI(18.7%)為主。中藥以活血化瘀藥物為主,還包括祛痰劑、溫里劑等其他功效藥物,中醫(yī)證型以氣虛血瘀證(10.6%)、血瘀證(5.2%)、痰瘀互結(jié)證(10.7%)等證型為主,用藥與證型基本吻合。近70%的研究將中成藥與西藥聯(lián)合使用,使用較多的為通心絡(luò)膠囊(8.1%)、丹紅注射液(5.7%)、丹參制劑(丹參多酚酸鹽注射液、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液、丹參凍干粉等,5.3%)、疏血通注射液(2.7%)、參麥注射液(2.0%)。但因研究多數(shù)為小樣本、單中心臨床試驗(yàn),故其有效性和安全性需借鑒循證醫(yī)學(xué)方法進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。
本項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后聯(lián)合用藥存在以下問(wèn)題:1)藥品使用報(bào)告不明。28.8%的研究提及使用西藥常規(guī),部分研究亦提及使用降壓藥、降脂藥、降糖藥等,均未說(shuō)明具體藥品名稱,這使得藥物的具體聯(lián)用情況不得而知,影響研究的質(zhì)量。提示研究者應(yīng)按照CONSORT清單規(guī)范、清楚地報(bào)告臨床試驗(yàn),為臨床提供真實(shí)有用的研究證據(jù)。2)干預(yù)療程差異大。研究共有58種用藥療程,最短為術(shù)前20 min,最長(zhǎng)為術(shù)前3 d+術(shù)后長(zhǎng)期用藥。對(duì)于同種藥品的使用亦存在不同療程,如通心絡(luò)膠囊與雙聯(lián)抗血小板+抗凝藥+他汀類+β受體阻滯劑+ACEI聯(lián)用有6 d、2周、4周、8周、12周、24周等6種療程。此外,還有10.7%研究未報(bào)告用藥療程,可見(jiàn)研究存在用藥療程不一、報(bào)告不規(guī)范的問(wèn)題,這與既往其他研究結(jié)果一致[10]。因此,研究者在開(kāi)展臨床試驗(yàn)前應(yīng)做好頂層設(shè)計(jì),圍繞臨床問(wèn)題實(shí)施方案,優(yōu)化設(shè)計(jì)。3)證型名稱報(bào)告不規(guī)范。研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn),同種證型名稱具有多種不同的描述,如血瘀證又有“心血瘀阻、心脈瘀阻”等不同表述。對(duì)于證型報(bào)告不規(guī)范問(wèn)題亟需建立PCI術(shù)后的中醫(yī)證候分型診斷標(biāo)準(zhǔn),加強(qiáng)規(guī)范和使用,避免隨意報(bào)告。
PCI術(shù)后的中西藥聯(lián)合應(yīng)用具有一定的療效,但存在聯(lián)用藥品類型不明確、數(shù)量繁多、療程隨意性等問(wèn)題,也有指標(biāo)混亂不規(guī)范、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不一致等,影響臨床研究的質(zhì)量和可靠性。因此,聯(lián)用研究需要加強(qiáng)規(guī)范,形成指南,同時(shí)對(duì)產(chǎn)生的協(xié)同或拮抗效應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)研究,為臨床中西藥聯(lián)用提供依據(jù)[11]。
文章是從宏觀的臨床研究文獻(xiàn)層面,以PCI術(shù)后文獻(xiàn)為例對(duì)中西藥聯(lián)用研究進(jìn)行全面梳理,總結(jié)當(dāng)前中西藥聯(lián)用概況,分析研究存在問(wèn)題,為PCI術(shù)后聯(lián)合用藥的研究提供基線信息。但研究存在不足之處,需結(jié)合真實(shí)世界臨床實(shí)踐資料進(jìn)一步分析聯(lián)合用藥情況。研究的樣本為RCT,與臨床實(shí)際還有差距,下一步將圍繞中西藥聯(lián)合使用的有效性和安全性進(jìn)行證據(jù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究,并探索相互作用的相關(guān)機(jī)制。