逯 莉 劉 峰 彭修娟 杜 霞 陳衍斌 楊長(zhǎng)花 豆佳媛

(1 陜西國(guó)際商貿(mào)學(xué)院，咸陽(yáng)，712046； 2 陜西步長(zhǎng)制藥有限公司，西安，710075； 3 陜西省中醫(yī)藥研究院，西安，710000； 4 陜西省中藥綠色制造技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新中心，咸陽(yáng)，712046)

“腦心同治”是趙步長(zhǎng)教授2001年提出的中醫(yī)藥治療的新觀點(diǎn)[1]，在第五次全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合血瘀證及活血化瘀研究學(xué)術(shù)大會(huì)上首次提出后,引起了強(qiáng)烈的反響?！澳X心同治”的觀點(diǎn)從提出距今不到20年的時(shí)間，其相關(guān)的研究已經(jīng)在不同層面廣泛展開(kāi)，已從臨床觀點(diǎn)發(fā)展成為中醫(yī)學(xué)術(shù)理論和心腦血管病診療的廣泛共識(shí)，并成立了中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腦心同治專業(yè)委員會(huì)、腦心同治研究中心和腦心同治研究院等學(xué)術(shù)研究組織和機(jī)構(gòu)。為系統(tǒng)全面的歸納總結(jié)“腦心同治”研究取得的成果和研究方向，本文采用科技文獻(xiàn)計(jì)量分析方法，對(duì)2001—2018年“腦心同治”研究的科技文獻(xiàn)進(jìn)行計(jì)量學(xué)分析，通過(guò)“腦心同治”及其代表性藥物“丹紅注射液”和“腦心通膠囊”科技文獻(xiàn)的數(shù)量與分布情況，揭示其研究現(xiàn)狀和發(fā)展方向，梳理“腦心同治”研究的脈絡(luò)，為“腦心同治”理論學(xué)術(shù)研究的深入開(kāi)展提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源 以中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)為文獻(xiàn)來(lái)源，檢索2001年1月1日至2018月3月31日“腦心同治”理論研究、基礎(chǔ)研究、臨床應(yīng)用等相關(guān)文獻(xiàn)資料。

1.2 檢索策略 1)CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)檢索方式，主題=“腦心同治”或含“丹紅注射液”或含“腦心通膠囊”(模糊檢索)。2)PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)檢索方式，PubMed=“naoxintong capsule”or“danhong injection”。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 以CNKI、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)已公開(kāi)的有關(guān)“腦心同治”理論、臨床方面及基于“腦心同治”理論開(kāi)發(fā)的中藥大品種“丹紅注射液”和“腦心通膠囊”相關(guān)的理論研究、基礎(chǔ)研究、臨床應(yīng)用等方面的文獻(xiàn)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除科普?qǐng)?bào)道、會(huì)議通知、會(huì)議征文、會(huì)議論文集和重復(fù)性的文獻(xiàn)。

1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫(kù)的建立

1.5.1 數(shù)據(jù)庫(kù)的建立 對(duì)CNKI、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)源的數(shù)據(jù)信息，利用Bicomb2對(duì)文獻(xiàn)年代、期刊、作者、科研機(jī)構(gòu)、關(guān)鍵詞等內(nèi)容進(jìn)行數(shù)據(jù)整理錄入，并對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。數(shù)據(jù)錄入后進(jìn)行二次檢驗(yàn)，采取2人獨(dú)立檢索及數(shù)據(jù)錄入，經(jīng)2次檢驗(yàn)修改至數(shù)據(jù)完全一致。

1.5.2 數(shù)據(jù)庫(kù)的規(guī)范 對(duì)納入數(shù)據(jù)庫(kù)的有效文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀。對(duì)文獻(xiàn)中意義相近而表達(dá)不同的關(guān)鍵詞，結(jié)合專業(yè)知識(shí)進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范，如：腦心通膠囊、步長(zhǎng)腦心通、@腦心通、@腦心通膠囊、腦心通等規(guī)范為腦心通膠囊；丹紅注射液、倍通丹紅注射液、丹紅、@丹紅、@丹紅注射液、步長(zhǎng)丹紅注射液等規(guī)范為丹紅注射液。

1.6 數(shù)據(jù)分析 利用書(shū)目共現(xiàn)分析系統(tǒng)Bicomb2工具對(duì)文獻(xiàn)年代、期刊、作者、科研機(jī)構(gòu)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；利用可視化工具Ucinet6和NetDraw2.084研究文獻(xiàn)關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)特征。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)發(fā)表年代分布 CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到期刊文獻(xiàn)5 446篇，有效文獻(xiàn)4 996篇。PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到期刊文獻(xiàn)143篇，有效文獻(xiàn)94篇(SCI)?？傆行墨I(xiàn)量5 090篇，其中CNKI文獻(xiàn)數(shù)量多，占比98.15%，PubMed文獻(xiàn)質(zhì)量高，占比1.85%。腦心同治文獻(xiàn)發(fā)表年度趨勢(shì)。見(jiàn)圖1。

從文獻(xiàn)發(fā)表年度趨勢(shì)來(lái)看，符合中醫(yī)理論構(gòu)建、實(shí)踐升華、創(chuàng)新發(fā)展的一般規(guī)律。2001—2005年是“腦心同治”研究的起步階段，文獻(xiàn)數(shù)量46篇，占比0.9%，2006—2011年是“腦心同治”研究的快速發(fā)展時(shí)期，文獻(xiàn)數(shù)量2 063篇，占比40.5%，2012—2018年是“腦心同治”研究的平穩(wěn)發(fā)展時(shí)期，文獻(xiàn)數(shù)量2981篇，占比58.6%，其中高質(zhì)量文獻(xiàn)89篇，占比1.75%，文獻(xiàn)質(zhì)量有很大提升。

2.2 文獻(xiàn)期刊來(lái)源分布 CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)中“腦心同治”研究文獻(xiàn)分載于530種期刊中，文獻(xiàn)量≥4篇的期刊214種，文獻(xiàn)累計(jì)數(shù)量4 468篇，占CNKI總文獻(xiàn)量89.43%，其中載文TOP10的期刊文獻(xiàn)累計(jì)數(shù)量1 268篇，占CNKI總文獻(xiàn)量25.38%，累計(jì)被引次數(shù)5 949次，占CNKI總被引量27.25%，集中度較高。PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中“腦心同治”研究文獻(xiàn)分載于39種期刊中，文獻(xiàn)量≥2篇的期刊10種，總影響因子22.05，文獻(xiàn)累計(jì)數(shù)量61篇，占PubMed總文獻(xiàn)量64.89%，集中度高?！澳X心同治”載文TOP10的期刊分布。見(jiàn)表1。

2.3 文獻(xiàn)的作者分布 作者統(tǒng)計(jì)不區(qū)分排名，CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)總共有9 200名作者參與文獻(xiàn)發(fā)表，其中，趙步長(zhǎng)、趙濤、伍海勤教授發(fā)表的文獻(xiàn)資料最多，為主要研究者，其研究?jī)?nèi)容主要針對(duì)“腦心同治”理論體系的構(gòu)建；李學(xué)林、唐進(jìn)法[2]重點(diǎn)對(duì)丹紅注射液治療腦血管疾病和心血管疾病的臨床應(yīng)用安全性方面進(jìn)行研究；王興東、李強(qiáng)[3]重點(diǎn)對(duì)丹紅注射液治療腦血管疾病和心血管疾病的臨床應(yīng)用有效性方面進(jìn)行研究。萬(wàn)海同、楊潔紅等[4]對(duì)丹紅注射液治療腦血管疾病和心血管疾病的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究較多。PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)總共有485名作者參與文獻(xiàn)發(fā)表，主要集中在“腦心同治”代表性藥物“丹紅注射液”和“腦心通膠囊”藥效物質(zhì)基礎(chǔ)(15篇)、分子作用機(jī)制(30篇)、藥理作用(26篇)等方面研究，占比PubMed總文獻(xiàn)量75.5%，其中，Xiaohu Yang等[5]、Zhang J等[6]對(duì)丹紅注射液分子作用機(jī)制、質(zhì)量標(biāo)志物等方面研究較多。“腦心同治”研究TOP10的作者分布。見(jiàn)表2。

2.4 科研機(jī)構(gòu)分布 科研機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì)不區(qū)分排名，CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)總共有4 500家科研機(jī)構(gòu)參與文獻(xiàn)發(fā)表，文獻(xiàn)量≥4篇的科研機(jī)構(gòu)75家，文獻(xiàn)累計(jì)數(shù)量463篇，占CNKI總文獻(xiàn)量9.27%，科研機(jī)構(gòu)排名TOP10的共發(fā)表文獻(xiàn)138篇，占CNKI總文獻(xiàn)量2.76%。PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)總共有102家科研機(jī)構(gòu)參與文獻(xiàn)發(fā)表，科研機(jī)構(gòu)排名TOP10的共發(fā)表文獻(xiàn)89篇，占PubMed總文獻(xiàn)量87.25%。“腦心同治”研究TOP10的科研機(jī)構(gòu)分布。見(jiàn)表3。

2.5 關(guān)鍵詞分析 CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)關(guān)鍵詞總共4 160個(gè)，其中≥37次的關(guān)鍵詞有61個(gè)，高頻關(guān)鍵詞主要有“丹紅注射液”“腦心通膠囊”“腦梗死”“冠心病”“不穩(wěn)定型心絞痛”等。PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)關(guān)鍵詞總共135個(gè)，其中≥2次的關(guān)鍵詞有25個(gè)，高頻關(guān)鍵詞主要有“danhong injection”“naoxintong capsule”“Cerebral ischemia reperfusion”“inflammation”“network pharmacology”等。為了獲得“腦心同治”關(guān)鍵詞之間的關(guān)系及研究熱點(diǎn)，用Ucinet6和NetDraw2.084軟件進(jìn)行可視化分析，節(jié)點(diǎn)代表關(guān)鍵詞，紅色節(jié)點(diǎn)大小代表研究熱度，關(guān)鍵詞之間的連線表示二者之間的關(guān)系，關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)。見(jiàn)圖2、圖3。

圖1 “腦心同治”文獻(xiàn)發(fā)表年度趨勢(shì)

CNKI期刊文獻(xiàn)量(篇)構(gòu)成比(%)PubMed期刊文獻(xiàn)量(篇)構(gòu)成比(%)中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥25019.72Evid Based Complement Alternat Med1829.51中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志20416.09J Ethnopharmacol1422.95實(shí)用心腦肺血管病雜志16412.93PLoS One69.84中國(guó)醫(yī)藥指南13910.96Chin J Integr Med58.20遼寧中醫(yī)雜志1017.97J Cardiovasc Pharmacol58.20中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用866.78Sci Rep46.56浙江中醫(yī)雜志836.55J Pharm Biomed Anal34.92現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志816.39Acta Cardiol Sin23.28內(nèi)蒙古中醫(yī)藥806.31Mol Med Rep23.28陜西中醫(yī)806.31Biomed Chromatogr23.28合計(jì)1268100合計(jì)61100

表2 “腦心同治”研究TOP10的作者分布

表3 “腦心同治”研究TOP10的科研機(jī)構(gòu)分布

圖2 CNKI“腦心同治”研究關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)

圖3 PubMed“腦心同治”研究關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)

圖2顯示，目前中文文獻(xiàn)報(bào)道的研究熱點(diǎn)，主要集中在探究“腦心同治”代表性藥物“丹紅注射液”和“腦心通膠囊”既治腦血管疾病又治心血管疾病的科學(xué)證據(jù)，即治療“腦梗死”“冠心病”“心絞痛”等疾病的中醫(yī)基礎(chǔ)理論、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機(jī)制機(jī)理、臨床有效性和安全性的科學(xué)研究。

圖3表明，英文文獻(xiàn)報(bào)道的“丹紅注射液”(danhong injection)研究獲得的科研成果從數(shù)量上比“腦心通膠囊”(naoxintong capsule)占據(jù)優(yōu)勢(shì)，共同的研究熱點(diǎn)依次為“腦缺血再灌注”(Cerebral ischemia reperfusion)、“NF-kB信號(hào)通路”(NF-kB)、“網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)”(network pharmacology)、“藥代動(dòng)力學(xué)”(Pharmacokinetics)、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究使用的“UPLC-Q/TOF-MS”方法等。

3 討論

文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)是采用數(shù)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)等定量的方法以文獻(xiàn)體系和文獻(xiàn)計(jì)量特征為研究對(duì)象，研究文獻(xiàn)的分布規(guī)律、數(shù)量關(guān)系及文獻(xiàn)之間的內(nèi)在聯(lián)系，從而揭示科學(xué)技術(shù)的某些規(guī)律、特征和結(jié)構(gòu)的一門科學(xué)[7]。

“腦心同治”理論經(jīng)過(guò)9200名科技工作者在4500家科研機(jī)構(gòu)進(jìn)行近20年的持續(xù)研究，在569種期刊發(fā)表有效科技論文5090篇，完成了中醫(yī)理論構(gòu)建、實(shí)踐升華，目前處于平穩(wěn)的創(chuàng)新發(fā)展期，“腦心同治”在理論研究[8]、臨床指導(dǎo)[9]、安全有效應(yīng)用研究[10]、分子作用機(jī)制研究[11]等方面取得了一批成果，為后續(xù)研究奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。同時(shí)，“腦心同治”理論指導(dǎo)“丹紅注射液”[12]“腦心通膠囊”[13]等藥物發(fā)揮臨床最佳療效，擴(kuò)展了理論研究的外延，“丹紅注射液”“腦心通膠囊”的深層次研究獲得的科學(xué)證據(jù)又豐富了“腦心同治”理論的內(nèi)涵，此研究模式也值得借鑒。

深入挖掘“腦心同治”理論體系內(nèi)涵，使之更加系統(tǒng)和完善?！澳X心同治”理論是“氣血理論”的現(xiàn)代臨床實(shí)踐[14],其認(rèn)為心血管疾病和腦血管疾病有著緊密的內(nèi)在聯(lián)系，心腦血管病共同的病理基礎(chǔ)是“氣”“血”[15]“瘀”“痰”[16]。心腦密切相連，唇亡齒寒，心腦血管病，一定要“腦心同治”，只有從多靶點(diǎn)預(yù)防和治療才能減少心腦血管病的發(fā)生，體現(xiàn)了中醫(yī)“異病同治”理論[17]。陳迪[18]等從藥物、靶標(biāo)、通路、疾病多個(gè)角度出發(fā)，整合應(yīng)用各類數(shù)據(jù)資源，采用文本挖掘、生物網(wǎng)絡(luò)以及富集分析方法來(lái)識(shí)別心腦血管疾病間的潛在關(guān)聯(lián)特征及具有“同治”功能的藥物特性，從多個(gè)水平揭示“腦心同治”的潛在機(jī)制。不論是針對(duì)心腦血管疾病共同的病理基礎(chǔ)動(dòng)脈粥樣硬化和炎性反應(yīng)[19]，還是重視七情內(nèi)傷在心腦血管疾病病理機(jī)制中的重要作用[20]，“腦心同治”理論的提出，必然更加系統(tǒng)、全面的認(rèn)識(shí)心腦血管疾病的核心病機(jī)，以期達(dá)到臨床精準(zhǔn)而高效治愈心腦血管疾病的目的。Thayer JF[21]等通過(guò)神經(jīng)心臟整合模型對(duì)大腦和心臟之間的密切聯(lián)系進(jìn)行了開(kāi)創(chuàng)性研究，Ritz K[22]等從血管病理學(xué)的存在導(dǎo)致慢性腦灌注不足作用機(jī)制方面闡明了大腦和心臟之間聯(lián)系。因此“腦心同治”理論不僅具有堅(jiān)實(shí)的中醫(yī)基礎(chǔ)學(xué)理論和豐富的中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)被西醫(yī)學(xué)病理和臨床所驗(yàn)證。

隨著中西臨床對(duì)心腦血管疾病不斷的研究與深入，認(rèn)為“絡(luò)病”是貫穿心腦血管病變過(guò)程始終的病理基礎(chǔ)，而“毒邪”則是導(dǎo)致急性事件發(fā)生的病因[23],多數(shù)醫(yī)家推崇以“絡(luò)病”和“毒邪”作為深入研究“腦心同治”的切入點(diǎn)[24]。目前，“絡(luò)病理論”由于起步稍早，也得到國(guó)內(nèi)較多學(xué)者的認(rèn)可與支持，發(fā)展勢(shì)頭良好，已經(jīng)取得不少研究成果[25]，但相對(duì)而言，“毒邪理論”尚欠完善與深入,應(yīng)該加以重視及挖掘內(nèi)涵,使之“腦心同治”理論更加系統(tǒng)和完善。

系統(tǒng)梳理“腦心同治”治療心腦血管疾病的研究方法，為同類中藥研究提供科學(xué)依據(jù)。Kaihuan Wang[26]等通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析認(rèn)為丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)治療能顯著提高治療腦梗死的臨床療效，降低神經(jīng)損傷，但還需要更多循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)(RTCs)。Haiyu X[27]等通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法鑒定了腦心通膠囊16種主要活性成分。Li M[28]等通過(guò)藥物代謝動(dòng)力學(xué)全面揭示了丹紅注射液主要活性成分的體內(nèi)、分布、代謝與清除規(guī)律。Huimin Xu[29]等揭示了腦心通膠囊抗氧化的作用機(jī)制是通過(guò)抑制H9c2細(xì)胞凋亡和自我吞噬。基于“腦心同治”中丹紅注射液和腦心通膠囊的臨床療效安全評(píng)價(jià)[30-31]、分子作用機(jī)理[32]、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)[33]等研究方面取得的顯著成果，有必要系統(tǒng)梳理“腦心同治”治療心血管疾病的科學(xué)研究方法，為同類中藥臨床定位、作用機(jī)制研究等方面提供科學(xué)依據(jù)。

拓展“腦心同治”治療疾病的外延，為創(chuàng)新中藥的開(kāi)發(fā)奠定基礎(chǔ)。“腦心同治”理論開(kāi)辟了心腦血管疾病防治的新途徑，先后研制成功的治療心腦血管疾病的創(chuàng)新藥物腦心通膠囊、丹紅注射液等[34]，切實(shí)降低了心腦血管疾病的發(fā)病率、致殘率、致死率，實(shí)現(xiàn)了從治療走向預(yù)防的跨越，取得了巨大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。同時(shí)為使“腦心同治”的研究獲得長(zhǎng)足發(fā)展，造福百姓，于2010年和2011年分別成立的中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)師分會(huì)腦心同治專家委員會(huì)和中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腦心同治專業(yè)委員，為“腦心同治”理論在心腦血管疾病方面的應(yīng)用起到了極大的推動(dòng)作用。

基于“腦心同治”科技文獻(xiàn)計(jì)量分析發(fā)現(xiàn)，“腦心同治”理論不局限于心腦血管，在其他疾病方面也取得了一定的臨床應(yīng)用價(jià)值[35]。郭煒[36]等根據(jù)“腦心同治”理論，縱覽漢代至今數(shù)千年間從心論治不寐的處方，為臨床治療“不寐”提供新的處方思路和依據(jù)，也從文獻(xiàn)角度佐證了“腦心同治”這一理論與治法的重要性。牛晶晶[37]等闡述了“腦心同治”理論在糖尿病患者低血糖治療中應(yīng)用的可行性和臨床意義，避免糖尿病性低血糖患者產(chǎn)生不可逆性的腦心組織損壞，對(duì)改善糖尿病性低血糖患者的治療和預(yù)后有重大意義?；谏鲜龅难芯炕A(chǔ)，可進(jìn)一步充實(shí)和拓展“腦心同治”理論的臨床應(yīng)用外延，開(kāi)發(fā)出更多的創(chuàng)新中藥。