王曉蘊(yùn) 趙紅敏 張忠勇 李華君 金倩倩 郭 煊 孔五寶 牛躍龍 李文東 韓中千

(河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科,滄州,061001)

糖尿病胃輕癱(Diabetic Gastroparesis,DGP)是糖尿病常見(jiàn)的慢性消化道并發(fā)癥之一,是糖尿病患者胃蠕動(dòng)減慢或缺如引起的以胃排空延遲為特征的臨床癥候群[1-2]。其發(fā)病率為30%～50%,DGP可導(dǎo)致藥物吸收障礙及營(yíng)養(yǎng)攝入障礙,引起血糖波動(dòng)和控制不良,促進(jìn)糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展,增加糖尿病患者的死亡率[3-4]。關(guān)于DGP的發(fā)病機(jī)制主要包括自主神經(jīng)病變、急性血糖升高、Cajal間質(zhì)細(xì)胞數(shù)量大幅減少、胃腸激素水平異常及血液流變學(xué)異常等,西醫(yī)治療糖尿病胃輕癱主要為營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)及增加促胃腸動(dòng)力藥[5-6]。近年來(lái),中醫(yī)藥在治療糖尿病胃輕癱方面已顯示出可喜的優(yōu)勢(shì),本研究擬探究君子消痞湯聯(lián)合西藥治療糖尿病胃輕癱的臨床療效及其相關(guān)機(jī)制研究,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2017年12月滄州市中西醫(yī)結(jié)合病醫(yī)院收治的糖尿病胃輕癱患者100例作為研究對(duì)象。按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)會(huì)為對(duì)照組和觀察組,每組50例。對(duì)照組中男28例,女22例;年齡42～69歲,平均年齡(56.8±4.2)歲;病程4～12年,平均病程(6.7±2.3)年。觀察組中男30例,女20例;年齡43～71歲,平均年齡(57.2±4.3)歲;病程4～13年,平均病程(6.9±2.5)年;2組患者在年齡、性別、病程等一般資料方面比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 中醫(yī)診斷 符合2002年國(guó)家中醫(yī)藥管理局制定的《中藥新藥治療消渴病(糖尿病)臨床研究指導(dǎo)原則》中有關(guān)消渴病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7],如具有口渴多飲,多尿多食,消瘦等癥候者;符合《中藥新藥治療消渴病(糖尿病)臨床研究指導(dǎo)原則》中有關(guān)痞癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8],如上腹痛、早飽、厭食、反酸、惡心嘔吐、胃脘脹滿、體重減輕等。

1.2.2 西醫(yī)診斷 符合2012年《中國(guó)糖尿病防治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]:糖尿病病史5年以上,飯后飽脹感、厭食、上腹不適感、惡心,震水音陽(yáng)性,X線鋇餐檢查提示胃蠕動(dòng)減慢,無(wú)幽門梗阻及潰瘍等。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合上述糖尿病胃輕癱的中醫(yī)及西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);2)持續(xù)至少2個(gè)月以上的胃腸動(dòng)力紊亂者;3)胃鏡檢查無(wú)胃黏膜損傷或幽門梗阻者;4)停用鎮(zhèn)靜劑、抑酸劑、膽堿能拮抗劑、止吐劑、前列腺素類藥物及其他促胃腸動(dòng)力藥2周以上者;5)患者知情同意,符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求,經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[倫理審批號(hào)：(2015)倫審第(28734529)號(hào)],并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)妊娠或哺乳期婦女;2)合并消化道出血、胃黏膜重度異型增生者;3)合并心、肝、腎等慢性臟器功能不全者;4)對(duì)研究藥物過(guò)敏者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)觀察期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),需立即停藥者;2)用藥期間未按規(guī)定療程服藥,無(wú)法判斷療效者;3)服用其他影響療效判定的藥物者;4)中途放棄治療,自動(dòng)退出者。

1.6 治療方法 2組患者均給予基礎(chǔ)治療,包括戒煙戒酒,控制體重,低鹽低脂糖尿病飲食,適當(dāng)運(yùn)動(dòng)改善胰島素抵抗,增加胃腸蠕動(dòng),控制血糖、血壓、血脂。對(duì)照組在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上給予注射用甲鈷胺(哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20050332),1.0 mg/次,1次/d,靜脈滴注;同時(shí)予枸櫞酸莫沙必利(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H19990315),5 mg/次,3次/d,餐前口服。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用君子消痞湯治療,方劑組成:生曬參9 g、白術(shù)12 g、茯苓15 g、生地黃15 g、麥冬15 g、葛根12 g、半夏10 g、生姜15 g、旋覆花10 g、代赭石10 g、厚樸10 g、枳實(shí)10 g、黃芩12 g、黃連9 g、雞內(nèi)金15 g、甘草10 g,加水1 000 mL,水煎0.5 h,取汁400 mL,分早晚服用,1劑/d,14 d為1個(gè)療程。

1.7 觀察指標(biāo) 1)觀察2組患者治療前后植物神經(jīng)功能變化情況:采用臥立位肱動(dòng)脈收縮壓變化情況進(jìn)行判斷,收縮壓變化超過(guò)30 mmHg代表異常,11～29 mmHg為臨界區(qū)域,小于10 mmHg為正常;2)觀察2組患者治療前后胃排空情況:患者在試驗(yàn)前禁食10 h,早上8點(diǎn)進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐,20 min內(nèi)完成進(jìn)食,然后服用特定的含有小鋇條膠囊。在進(jìn)食后2、4、6 h后造影記錄胃內(nèi)鋇條數(shù)量,如果6 h后仍有鋇條殘留,則延長(zhǎng)至8 h,并記錄排空時(shí)間。胃排空時(shí)間超過(guò)6 h判定為胃輕癱;3)觀察2組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)變化情況;4)觀察2組患者治療前后胃動(dòng)素(MOT)、生長(zhǎng)抑素(SS)、胃泌素(GAS)、膽囊收縮素(CCK)水平變化情況。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 采用胃輕癱癥狀嚴(yán)重指數(shù)表(GCSI)對(duì)2組患者癥狀進(jìn)行評(píng)分,其癥狀主要包括早飽、惡心嘔吐、腹脹、納差,患者根據(jù)自己癥狀的強(qiáng)弱程度分為無(wú)、非常輕微、輕微、中等、嚴(yán)重、非常嚴(yán)重6個(gè)等級(jí),評(píng)分分別為0、1、2、3、4、5分。顯效:胃輕癱癥狀基本消失,GCSI評(píng)分下降≥70%,有效:胃輕癱癥狀減輕或改善,GCSI下降為50%～70%;無(wú)效:癥狀無(wú)明顯改善或惡化,GCSI下降<50%?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后植物神經(jīng)功能情況比較 對(duì)照組治療后有12例患者出現(xiàn)植物神經(jīng)功能異常,觀察組有4例出現(xiàn)植物神經(jīng)功能異常,2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者治療后植物神經(jīng)功能情況比較[例(%)]

2.2 2組患者治療前后癥狀評(píng)分及胃排空時(shí)間比較 2組患者治療前癥狀評(píng)分及胃排空時(shí)間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療后,2組癥狀評(píng)分及胃排空時(shí)間明顯降低,觀察組上述指標(biāo)下降更明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療前后癥狀評(píng)分及胃排空時(shí)間比較

注：與治療前比較,*P<0.05;與對(duì)照組治療后比較,△P<0.05

2.3 2組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)水平比較 與治療前比較,2組治療后全血低切、中切、高切黏度,血漿黏度,紅細(xì)胞聚集指數(shù),纖維蛋白原水平明顯降低;觀察組治療后上述指標(biāo)水平明顯低于對(duì)照組治療后水平(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 2組患者治療前后胃腸激素水平變化情況比較 與治療前比較,2組治療后GAS、MOT水平明顯升高,CCK、SS水平明顯降低;觀察組治療后GAS、MOT水平明顯高于對(duì)照組治療后水平(P<0.05),CCK、SS水平明顯低于對(duì)照組治療后水平(P<0.05)。見(jiàn)表4。

2.5 2組患者臨床療效比較 觀察組治療后的總有效率(94.00%)明顯高于對(duì)照組(78.00%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表3 2組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

注：與治療前比較,*P<0.05;與對(duì)照組治療后比較,△P<0.05

表4 2組患者治療前后胃腸激素變化情況比較

注：與治療前比較,*P<0.05;與對(duì)照組治療后比較,△P<0.05

表5 2組患者治療后臨床療效比較[例(%)]

3 討論

中醫(yī)研究認(rèn)為,糖尿病胃輕癱屬“胃痹”“胃緩”“嘔吐”“痞滿”等范疇,其主要病因是腎精腎陽(yáng)虧虛、脾陽(yáng)脾氣不足,久病入絡(luò),出現(xiàn)絡(luò)脈瘀滯、血性不暢,脾虛失運(yùn),氣血阻滯不暢,胃運(yùn)化不利而發(fā)病,方中生曬參、白術(shù)、茯苓益氣健脾,脾健胃和,則升降正常,則七神得利,運(yùn)氣得當(dāng),輸布精遍于全身,三藥共為君藥?，F(xiàn)代藥理研究顯示生曬參、白術(shù)、茯苓可調(diào)節(jié)其血中胃腸激素胃泌素、胃動(dòng)素及膽囊收縮素等水平,調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)[10]。生姜為“嘔家圣藥”,善于宣散通陽(yáng),散胃中滯氣;半夏化痰散結(jié),降逆止嘔;現(xiàn)代藥理研究提示生姜、半夏及其有效成份姜辣素、半夏生物堿等均有顯著的抗嘔吐作用,二者共為臣藥[11]。旋覆花、代赭石降逆止嘔,為佐藥;現(xiàn)代研究表明該方具有止吐、促進(jìn)胃腸動(dòng)力作用;厚樸、枳實(shí)理氣寬胸,行氣消脹;生地黃、麥冬、葛根升陽(yáng)布津,生津止渴;黃芩、黃連苦寒泄熱,配伍半夏、生姜?jiǎng)t辛開(kāi)苦降,寒熱并用,調(diào)節(jié)脾胃氣機(jī)升降;內(nèi)金消食健胃,活血散瘀。甘草既能健脾補(bǔ)中有能調(diào)和藥性。全方共奏益氣滋陰,降逆止嘔之效。

糖尿病胃輕癱患者中大約有20%～40%合并有自主神經(jīng)功能障礙,而迷走神經(jīng)病變可能是導(dǎo)致糖尿病胃輕癱的重要因素[12]。自主神經(jīng)包括交感和副交感神經(jīng)、腸壁內(nèi)在神經(jīng)系統(tǒng),自主神經(jīng)病變主要為神經(jīng)軸突脫髓鞘改變、神經(jīng)細(xì)胞變形及非特異性樹(shù)突腫脹[13]。臨床表現(xiàn)為胃竇收縮幅度降低且幽門收縮舒張不協(xié)調(diào),使胃排空時(shí)間延長(zhǎng)。此外,血糖的變化會(huì)引起胃排空速率的變化,高血糖可引起神經(jīng)病變,且能抑制迷走神經(jīng)的傳導(dǎo)作用,導(dǎo)致胃排空延遲。研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)患者的血糖超過(guò)16 mmol/L時(shí),食物在胃內(nèi)的潴留時(shí)間延長(zhǎng)[14]。在合并胃輕癱的1型糖尿病患者中,低血糖可加速胃內(nèi)食物排空,而高血糖則會(huì)導(dǎo)致糖尿病患者胃腸道不良反應(yīng)增加,胃排空障礙反過(guò)來(lái)也會(huì)對(duì)患者的血糖波動(dòng)產(chǎn)生影響,導(dǎo)致血糖波動(dòng)與胃排空之間形成惡性循環(huán)[15]。本研究結(jié)果表明,觀察組治療后植物神經(jīng)功能異常發(fā)生率明顯低于對(duì)照組,表明君子消痞湯可通過(guò)改善糖尿病胃輕癱患者自主神經(jīng)功能,從而提高臨床治療效果。

胃排空過(guò)程受胃腸激素的調(diào)節(jié),如膽囊收縮素(CCK)、血漿胃動(dòng)素(MOT)、胃泌素(GAS)、生長(zhǎng)抑素(SS)等。生理情況下MOT和GAS可促進(jìn)胃排空,CCK、SS可抑制胃排空,CCK既是胃腸道激素又是神經(jīng)肽,在胃腸道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛分布,可通過(guò)特異性受體發(fā)揮作用,使人產(chǎn)生飽腹感并抑制其進(jìn)食行為[16]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn),生理劑量或藥理劑量的CCK均可抑制胃排空活動(dòng),其濃度與胃排空程度呈負(fù)相關(guān)。GAS、MOT影響胃腸道動(dòng)力的機(jī)制與神經(jīng)介導(dǎo)有關(guān),其主要通過(guò)對(duì)大腦皮質(zhì)副交感神經(jīng)發(fā)揮作用,再作用于胃腸道[17]。因此對(duì)于行迷走神經(jīng)切斷術(shù)患者的胃動(dòng)力無(wú)影響。本研究結(jié)果表明,2組治療后GAS、MOT水平明顯升高,CCK、SS水平明顯降低,觀察組上述指標(biāo)變化更明顯,表明君子消痞湯可通過(guò)提高促胃腸動(dòng)力激素水平,降低抑制胃腸動(dòng)力激素水平,從而提高糖尿病胃輕癱患者癥狀積分,并縮短胃排空時(shí)間。

糖尿病微血管病變包括眼底、腎臟和神經(jīng)病變,也可對(duì)胃腸道微血管血流產(chǎn)生影響,使胃腸道血流減少,引起胃腸道缺血,因此研究君子消痞湯對(duì)糖尿病胃輕癱患者血液流變學(xué)的影響十分必要[18-19]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),2組治療后全血低切、中切、高切黏度,血漿黏度,紅細(xì)胞聚集指數(shù),纖維蛋白原水平明顯降低;觀察組治療后上述指標(biāo)水平明顯低于對(duì)照組治療后水平(P<0.05)。表明君子消痞湯具有改善血液流變學(xué)的作用。糖尿病胃輕癱的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜,除了上述討論涉及的微血管病變、自主神經(jīng)功能、高血糖、胃腸道激素水平改變等因素外,還與Cajal間質(zhì)細(xì)胞病變、幽門螺旋桿菌感染、營(yíng)養(yǎng)缺乏、心理因素等有關(guān),由于受研究水平及時(shí)間的限制,本研究未對(duì)上述其他相關(guān)影響因素進(jìn)行探究,在后續(xù)研究中可進(jìn)一步進(jìn)行探究。

綜上所述,君子消痞湯治療糖尿病胃輕癱可通過(guò)改善植物神經(jīng)功能,調(diào)節(jié)胃腸道激素水平,改善血液流變學(xué)等機(jī)制,提高臨床治療效果。