全碧泉 周琛琛

（浙江省溫州市中醫(yī)院，浙江 溫州 325000）

肝硬化（LC）是由多種致病因素長(zhǎng)期或反復(fù)作用而形成的彌漫性肝損害，在其早期由于肝臟代償功能較強(qiáng)可無(wú)明顯癥狀，而在其后期則以肝功能損害和門脈高壓為主要表現(xiàn)，并可發(fā)生多系統(tǒng)代償性功能減退等并發(fā)癥［1］。上消化道出血（UGH）為L(zhǎng)C后期的一種危重并發(fā)癥，年發(fā)病率可達(dá)10%～15%，急性期時(shí)的死亡率可高達(dá)15%～40%［2］。目前臨床除少數(shù)急癥患者需首選手術(shù)治療外，大多數(shù)患者仍是以止血藥保守治療為主，但同時(shí)存在易出現(xiàn)缺血性并發(fā)癥、肝臟負(fù)擔(dān)過(guò)重、止血效果不理想等問(wèn)題［3］。LC合并UGH屬中醫(yī)學(xué)“血證”范疇，臨床可分為多種證型，其中以熱盛迫血型證較為多見(jiàn)。同時(shí)患者常伴有氣虛與陰虛，所以治法宜遵循“虛則補(bǔ)之，實(shí)則瀉之”的治療原則［4］。基于此，筆者開展了自擬復(fù)元止血散聯(lián)合生長(zhǎng)抑素治療LC合并UGH的研究?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《肝硬化門靜脈高壓癥食管、胃底靜脈曲張破裂出血的診治共識(shí)（2015版）》［6］對(duì)于 LC合并 UGH 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)（新4版）》［4］對(duì)于熱盛迫血型血證的診斷標(biāo)準(zhǔn)及辨證標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；在入院時(shí)通過(guò)B超或CT檢查確診為L(zhǎng)C者，或有長(zhǎng)期LC病史；經(jīng)隱血檢查顯示為陽(yáng)性，但出血量在200 mL以下；經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查顯示血紅蛋白濃度、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞積壓等均有一定程度地下降；年齡18周歲以上，且生命體征較為穩(wěn)定者；近1周內(nèi)未服用可影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果藥物；患者及家屬均自愿加入本項(xiàng)臨床試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：未有明確診斷者；雖診斷為UGH，但不屬于由LC引發(fā)者；合并有明顯的抑郁癥或嚴(yán)重的嗜酒、吸毒、濫用精神性藥物等精神狀態(tài)異常者；合并有嚴(yán)重臟器功能衰竭者；過(guò)敏性體質(zhì)或多種藥物過(guò)敏者；治療期間出現(xiàn)手術(shù)適應(yīng)證者；未按醫(yī)囑完成全部療程治療或所需收集的資料不全而影響療效或安全性判定者；自行退出及研究過(guò)程中發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)者。本試驗(yàn)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 臨床資料 選取2017年3月至2018年4月就診于本院的LC合并UGH患者66例，按就診順序隨機(jī)分為聯(lián)合組與基礎(chǔ)組各33例。其中聯(lián)合組男性17例，女性 16 例；年齡 41～67 歲，平均（52.24±9.43）歲；病程 1～6 h，平均（4.12±0.73） h；肝功能分級(jí)（Child-Pugh 分級(jí)）［5］：A 級(jí)為 18 例，B 級(jí)為 12 例，C 級(jí)為 3例?；A(chǔ)組男性16例，女性17例；年齡42～68歲，平均（52.78±10.15）歲；病程為 1～7 h，平均為（4.48±0.81）H；Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)為17例，B級(jí)為14例，C級(jí)為2例。兩組臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 基礎(chǔ)組參照《肝硬化門靜脈高壓癥食管、胃底靜脈曲張破裂出血的診治共識(shí)（2015版）》［6］給予患者西醫(yī)綜合保守療法進(jìn)行治療，包括規(guī)范飲食與飲水、胃灌洗、維持血容量、物理降溫、止痛、鎮(zhèn)靜、胃腸減壓等支持性治療，靜脈緩慢推注生長(zhǎng)抑素（深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20064372），首次負(fù)荷劑量為0.25 mg，持續(xù)靜脈泵入量為0.25 mg/h，最大劑量為0.5 mg/h，并在止血后72 h內(nèi)持續(xù)給藥以防止再次出血；同時(shí)給予患者注射用泮托拉唑鈉（武漢人福藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113405），劑量為40 mg/12 h，每次用0.9%氯化鈉注射液100 mL溶解，并在1 h內(nèi)滴注完成；并給予患者系統(tǒng)化護(hù)理方案：個(gè)性化心理護(hù)理，消除負(fù)面情緒，提升患者的治療依從性；健康知識(shí)宣教，向患者介紹上消化道出血的發(fā)病機(jī)制、治療方案及相關(guān)注意事項(xiàng)；飲食生活護(hù)理，幫助患者形成良好的飲食及作息習(xí)慣；康復(fù)訓(xùn)練，叮囑患者盡早下床活動(dòng)，以免出現(xiàn)墜積性肺炎、壓瘡等并發(fā)癥；出院護(hù)理，向患者介紹出血的相關(guān)防護(hù)措施，并叮囑患者按時(shí)服藥與復(fù)查。聯(lián)合組在除基礎(chǔ)組的治療外，增加自擬復(fù)元止血散：大黃炭5 g，龍膽草5 g，丹參5 g，槐花炭 3 g，三七 3 g，黃芪 5 g，白術(shù) 5 g，生地黃 3 g，麥冬3 g，甘草3 g，海螵蛸3 g。把諸藥研磨為粉劑，并使各種粉劑混合均勻后經(jīng)由胃管向內(nèi)注入，每12小時(shí)1次。兩組患者均以5 d為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程，并在治療前、治療后5 d與10 d時(shí)觀察臨床癥狀記錄結(jié)果，建立檔案。

1.4 觀察指標(biāo) 臨床止血情況：止血時(shí)間（平均止血時(shí)間為肉眼觀察患者嘔血與黑便等癥狀消失，且血壓、心率、血紅蛋白、紅細(xì)胞積壓等指標(biāo)均恢復(fù)正常的時(shí)間）、輸血量、48 h內(nèi)再次出血率、住院時(shí)間。凝血功能相關(guān)生化指標(biāo)檢查：血小板計(jì)數(shù)（PLT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、纖維蛋白原（FIB）。肝功能相關(guān)生化指標(biāo)檢查：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（GOT）、膽堿酯酶（CHE）。不良反應(yīng)發(fā)生情況：腹痛、惡心嘔吐、眩暈等。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《急性上消化出血急診診治流程專家共識(shí)》［7］與《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［8］制定。顯效：經(jīng)治療后，24 h內(nèi)患者嘔血與黑便的次數(shù)明顯減少，48 h內(nèi)患者嘔血與黑便的癥狀完全消失，5 d內(nèi)患者未發(fā)生再次出血，且證候積分為0或減少≥70%。有效：經(jīng)治療后，72 h內(nèi)患者嘔血與黑便的次數(shù)明顯減少，5 d內(nèi)患者未發(fā)生再次出血，且治療后證候積分減少≥30%，且<70%。無(wú)效：經(jīng)治療后，5 d內(nèi)患者嘔血與黑便等臨床癥狀均無(wú)變化，甚至惡化需要外科手術(shù)止血治療，且治療后證候積分減少不足30%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組各時(shí)間段凝血功能相關(guān)生化指標(biāo)比較 見(jiàn)表1。第1療程治療后聯(lián)合組PT水平低于治療前（P＜0.05），PLT、FIB 水平高于治療前（P＜0.05），而基礎(chǔ)組的改善程度并不明顯（P＞0.05）。第2療程治療后兩組PT 水平均低于治療前（P＜0.05），PLT、FIB 水平均高于治療前（P＜0.05），且聯(lián)合組優(yōu)于基礎(chǔ)組（P＜0.05）。

表1 兩組各時(shí)間段凝血功能相關(guān)生化指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組各時(shí)間段凝血功能相關(guān)生化指標(biāo)比較（±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與基礎(chǔ)組比較，△P＜0.05。下同

組 別 時(shí) 間 F I B（g/L）聯(lián)合組 治療前 1.7 5±0.5 4（n＝3 3） 第 1 療程 2.1 5±0.4 7*第 2 療程 2.6 3±0.3 9**△8 8.3 7±3 5.2 2 1 7.7 1±3.3 4（n＝3 3） 第 1 療程 1 0 8.5 7±3 8.4 2 1 6.2 8±2.5 7 1.9 1±0.3 6第 2 療程 1 2 3.7 1±4 1.6 2* 1 4.2 9±1.4 5* 2.1 5±0.4 1*P L T（×1 0 9/L） P T（s）8 7.7 9±3 2.6 4 1 7.4 8±3.4 6 1 1 9.2 8±3 7.4 1* 1 5.3 1±2.4 1*1 5 1.3 2±4 2.6 3**△ 1 2.3 3±1.5 6**△基礎(chǔ)組 治療前 1.6 9±0.4 8

2.2 兩組各時(shí)間段肝功能相關(guān)生化指標(biāo)比較 見(jiàn)表2。第1療程治療后聯(lián)合組ALT、GOT水平低于治療前（P＜0.05），CHE 水平高于治療前（P＜0.05），而基礎(chǔ)組的改善程度并不明顯（P＞0.05）。第2療程治療后兩組ALT、GOT 水平均低于治療前（P＜0.05），CHE 水平均高于治療前（P＜0.05），且聯(lián)合組優(yōu)于基礎(chǔ)組（P＜0.05）。

表2 兩組各時(shí)間肝功能相關(guān)生化指標(biāo)比較（U/L，±s）

表2 兩組各時(shí)間肝功能相關(guān)生化指標(biāo)比較（U/L，±s）

組別 時(shí)間 C H E聯(lián)合組 治療前 2 9 2 2.6 4±1 2 6 3.4 8（n＝3 3）第 1 療程 3 8 1 2.1 3±1 6 9 2.4 2*第 2 療程 4 6 1 9.7 1±1 9 3 0.3 8**△A L T G O T 9 7.7 4±4 8.3 7 1 5 4.4 2±7 2.5 2 7 3.2 8±3 6.7 4*1 1 1.8 3±5 3.2 6*5 2.5 1±2 5.2 7**△ 6 8.8 5±3 1.2 7**△基礎(chǔ)組 治療前 2 8 9 7.5 8±1 2 7 0.5 1 9 8.2 3±4 9.5 6 1 5 6.6 7±7 3.3 8（n＝3 3）第 1 療程 8 7.5 8±4 4.8 7 1 2 7.7 8±6 6.2 6 3 4 6 9.3 1±1 5 2 9.4 5第 2 療程 7 8.1 7±3 6.1 9* 9 9.1 6±4 8.7 3* 4 0 9 2.0 9±1 8 7 2.4 1*

2.3 兩組治療后臨床止血情況比較 見(jiàn)表3。完成全部療程的治療后，其平均止血時(shí)間、平均住院時(shí)間，聯(lián)合組短于基礎(chǔ)組，平均總輸血量聯(lián)合組低于基礎(chǔ)組（P＜0.05）；而在48 h內(nèi)再次出血率方面，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

表3 兩組治療后臨床止血情況比較（±s）

表3 兩組治療后臨床止血情況比較（±s）

組別n聯(lián)合組 3 3平均止血時(shí)間（h）平均總輸血量（m L）6.6 2±7.3 7△ 2 6 3.6 3±5 3.2 7△基礎(chǔ)組 3 3 3 9.3 1±1 2.3 3 4 1 2.7 2±7 5.1 4 4 8 h內(nèi)再次出血率（%）平均住院時(shí)間（d）6.0 6 7.4 3±2.7 4△1 2.1 2 1 1.6 7±3.9 3

2.4 兩組臨床療效比較 見(jiàn)表4。聯(lián)合組總有效率高于基礎(chǔ)組（P＜0.05）。

2.5 兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 見(jiàn)表5。治療后各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生情況及總發(fā)生率兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 兩組臨床療效比較（n）

表5 兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（n）

3 討 論

UGH作為一種LC后期常見(jiàn)的危急重癥，是LC患者主要的死亡原因之一。由于患者在處于LC后期，肝臟組織的損傷范圍逐步擴(kuò)大，其合成凝血因子的能力亦隨之逐漸降低，導(dǎo)致患者再次出血的風(fēng)險(xiǎn)一直居高不下，甚至可高達(dá)70%左右［9］。而對(duì)于絕大多數(shù)出血量較低，且不伴有急性周圍循環(huán)衰竭得患者，一般的臨床止血治療方案仍是以降低門靜脈壓力、減緩血流速度、增加凝血功能等方式為主，但由于缺乏較高的選擇性、加重肝臟代謝負(fù)擔(dān)、單獨(dú)應(yīng)用止血效果不理想等問(wèn)題的存在，給患者的臨床治療效果及預(yù)后情況均帶來(lái)一定程度的不良影響［10］。生長(zhǎng)抑素（SS）作為一種多肽類激素藥物，具有抑制生長(zhǎng)激素、促甲狀腺激素、胃泌素等多種激素分泌的作用，可以通過(guò)降低門靜脈壓力，減少曲張部位血流量，促進(jìn)血管平滑肌收縮等方式，來(lái)達(dá)到最終止血的目的，同時(shí)相較于其他類型的止血藥物，高選擇性亦是其臨床應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)之所在［11］。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為L(zhǎng)C后期并發(fā)UGH可歸屬于 “血證”范疇，歷代醫(yī)家對(duì)于本病的診治經(jīng)驗(yàn)較為豐富，而“血證”之病名最早被記載于《醫(yī)學(xué)正傳·血證》之內(nèi)，而《血證論》一書作為論述“血證”之專書，對(duì)其病因病機(jī)與辨證論治均有很多精辟且獨(dú)到的見(jiàn)解，并提出了“止血、消瘀、寧血、補(bǔ)血”的治血四法［4］。對(duì)于LC后期所并發(fā)的UGH，由于在其發(fā)作期往往起病較為急驟，多數(shù)醫(yī)家均將其可歸類于熱盛迫血型血證進(jìn)行論治［12-14］。但筆者認(rèn)為，對(duì)于LC后期所并發(fā)的UGH，由于患者長(zhǎng)期處于肝臟功能損傷狀態(tài)，不可簡(jiǎn)單地將其歸類于熱盛迫血型，多數(shù)患者均會(huì)伴有一定程度的氣虛與陰虛的表現(xiàn)，所以在臨床中其病情表現(xiàn)一般以虛實(shí)夾雜之證最為多見(jiàn)，其中虛證是指患者久病之后，正氣虧損，氣虛而不能統(tǒng)攝血液，導(dǎo)致血溢脈外而致出血不止，或患者久病之后，陰精耗傷，陰虛無(wú)法制約亢陽(yáng)，使其迫血妄行而致出血不止；其中實(shí)證是指素體感受濕熱之邪，熏灼脈絡(luò)，導(dǎo)致脈絡(luò)損傷而形成出血，或過(guò)食辛辣厚味滋生濕熱之邪，損傷脾胃，無(wú)法統(tǒng)攝血液，從而引起吐血與便血。

在自擬復(fù)元止血散的藥物組成上，以大黃炭為君藥，其味苦而寒，有較強(qiáng)的清熱瀉火之力，且在將其制為大黃炭后，又擁有較強(qiáng)的涼血止血之力，同時(shí)大黃中的有效成分可以通過(guò)激活多種內(nèi)源性及外源性的凝血因子，使出血病灶部位附近的血小板快速形成和聚集，以達(dá)到止血的目的；以龍膽草與丹參為臣藥，兩藥合用即可增強(qiáng)君藥清肝瀉火之力，又可達(dá)到疏肝健脾、活血化瘀之效，亦可防止諸藥止血之力過(guò)強(qiáng)而致瘀滯不通，同時(shí)龍膽草中的有效成分還具有保肝、利膽、抗氧化、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗菌等作用，可達(dá)到恢復(fù)肝臟損傷的目的，而丹參中的有效成分具有降低門靜脈壓力、改善肝臟血液循環(huán)、抗纖維化等作用，可達(dá)到保肝止血的目的；以槐花炭、三七、白術(shù)、黃芪、生地黃、麥冬為使藥，其中槐花炭與三七兩藥配合共達(dá)止血活血之效，其中黃芪與白術(shù)兩藥配合共達(dá)健脾益氣之效，其中生地黃與麥冬兩藥配合共達(dá)養(yǎng)陰生津之效；以甘草與海螵蛸為使藥，即可緩解諸藥之毒性，又可調(diào)和諸藥之藥效，亦可制酸止痛；本方諸藥配合使用，共奏清熱瀉火、涼血止血、活血化瘀、疏肝健脾、制酸止痛、養(yǎng)陰生津之功［15］。

在治療效果上，不論是從凝血功能與肝功能相關(guān)生化指標(biāo)的比較結(jié)果分析，還是從臨床止血情況的比較結(jié)果分析，抑或者從臨床療效的比較結(jié)果分析，聯(lián)合組患者均要優(yōu)于基礎(chǔ)組患者，說(shuō)明聯(lián)合組的治療方式更適用于LC后期并發(fā)UGH的患者。但也存在著諸如辨證不清、中藥劑量各異、中藥成分復(fù)雜等問(wèn)題，尚需進(jìn)一步研究。