徐欣欣 孫其樂 王一汀

[摘要]Th22細(xì)胞是近年來最新發(fā)現(xiàn)的CD4+T細(xì)胞亞群，可通過分泌白介素-22（IL-22）、腫瘤壞死因子（TNF-α）及少量的白介素-13（IL-13）和白介素-26（IL-26）等細(xì)胞因子而發(fā)揮作用，并且能特征性地表達(dá)趨化因子受體（CCR）CCR6+、CCR4+和CCR10+，與皮膚的病理生理及穩(wěn)態(tài)之間存在著密切聯(lián)系。近年來部分研究發(fā)現(xiàn)Th22細(xì)胞在某些皮膚病中尤其是自身免疫性皮膚病及其不同發(fā)展時期表達(dá)程度明顯不同。由此提示Th22細(xì)胞可能與疾病的活動度密切相關(guān)，提示在免疫性皮膚病中可能發(fā)揮至關(guān)重要的作用。本研究就近年來Th22細(xì)胞在自身免疫性皮膚病中的表達(dá)程度相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述，為其在此類皮膚病中的作用提供理論依據(jù)，同時也為明確相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制及有效治療方案提供新的思路和見解。

[關(guān)鍵詞]Th22；系統(tǒng)性硬化癥；紅斑狼瘡；貝赫切特綜合征

[中圖分類號] R392.11 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）9（a）-0043-04

[Abstract] Th22 cells are the newly discovery of CD4+T cell subsets in recent years. They can secrete interleukin-22 （IL-22）， tumor necrosis factor （TNF-α） and a small amount of interleukin-13 （IL-13） and interleukin-26 （IL-20） and can express CCR6+， CCR4+ and CCR10+ in CC chemokine receptor （CCR）， which are closely to the pathophysiology and homeostasis of the skin. In recent years， some studies have found that the expression level of Th22 cells in some skin diseases， especially in autoimmune dermatal diseases and their different development stages are significantly different， which suggests that Th22 cells may be closely related to the degree of disease activity， indicating that they may play a crucial role in immune dermatosis. The research reviews recent advances in the level of expression of Th22 cells in autoimmune dermatoses， so as to provide a theoretical basis for their role in this type of dermatology and also provide new ideas and insights for clear understanding of the pathogenesis and effective treatment of related diseases.

[Key words] Th22； Systemic sclerosis； Systemic lupus erythematosus； Behcet′s disease

Th22細(xì)胞是CD4+T細(xì)胞家族中的一員，是免疫細(xì)胞的一種。當(dāng)機(jī)體感染細(xì)菌、病毒等病原體時能夠激活其他免疫細(xì)胞，協(xié)助機(jī)體對抗感染，在監(jiān)控和協(xié)調(diào)免疫細(xì)胞引發(fā)炎癥過程中起重要作用。目前某些免疫性皮膚病的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，并且在治療上存在一定爭議。近年來眾多國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，Th22細(xì)胞在炎癥性及自身免疫性皮膚病中表達(dá)水平不同，甚至影響疾病的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后。因此本研究通過總結(jié)分析Th22細(xì)胞的相關(guān)研究成果，為某些免疫性皮膚病的病因及發(fā)病機(jī)制尋找理論依據(jù)，并提出新的研究方向。并通過探討Th22細(xì)胞在自身免疫性皮膚病發(fā)病機(jī)制中的作用及相互關(guān)系，對疾病的發(fā)展具有參考價值，為治療方案提供新的方向和思路。

1 Th22細(xì)胞

1.1 Th22細(xì)胞的來源、分化

Th22細(xì)胞指的是由Duhen等[1]和Trifari等[2]于2009年分別報道的由白介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子（TNF-α）共同刺激CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生的物質(zhì)，分泌白介素-22（IL-22）和TNF-α，可特征性表達(dá)趨化因子受體CCR6+、CCR4+和CCR10+，其關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子是芳香烴受體（aryt hydrocarbon receptor，AHR）。Duhen等[1]還指出，Th22細(xì)胞低表達(dá)或不表達(dá)Th17和Th1的轉(zhuǎn)錄因子維甲酸相關(guān)孤核受體（retinoid acid receptor related orphan receptor，ROR）γt和T-bet，因此Th22是獨立于Th1、Th2和Th17的細(xì)胞亞群，換句話說，Th22細(xì)胞是一個新的Th細(xì)胞譜系[2]。

IL-6和TNF-α等多種細(xì)胞因子可誘導(dǎo)Th22細(xì)胞的分化。另一方面也有報道稱，通過提高轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF-β）的濃度可以抑制這種分化。Ouyang等[3]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)單一應(yīng)用IL-6時，可使大量的CD4+T細(xì)胞向Th22細(xì)胞分化，由此推測IL-6對Th22細(xì)胞的分化起至關(guān)重要的作用。然而，當(dāng)IL-6和TNF-α共同刺激時，則發(fā)現(xiàn)Th22細(xì)胞較單獨應(yīng)用IL-6時數(shù)目增高，提示TNF-α在Th22細(xì)胞的分化中存在起促進(jìn)作用的可能[4]。另有研究表明[2]，類漿樣樹突狀細(xì)胞和普通的樹突狀細(xì)胞也可誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞向Th22細(xì)胞分化，其中，可以產(chǎn)生IL-6和TNF-α的類漿樣樹突狀細(xì)胞作用更甚，由此提示，類漿樣細(xì)胞對于誘導(dǎo)Th22細(xì)胞的作用強于普通的樹突狀細(xì)胞。

1.2 Th22細(xì)胞效應(yīng)機(jī)制

Th22細(xì)胞可分泌IL-22、TNF-α，也可分泌少量的IL-13和IL-26，其中可發(fā)揮Th22細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)的最主要細(xì)胞因子是IL-22。Kerstin等[5]通過研究以IL-9刺激小鼠的T淋巴瘤細(xì)胞BW5147從而發(fā)現(xiàn)IL-22，并且首次將其描述為IL-10相關(guān)的T細(xì)胞來源的誘導(dǎo)因子（IL-ⅡF），隨后不久被證實為新型的細(xì)胞因子，最后被定義為IL-22[6]。IL-22是由Th17細(xì)胞、Th22細(xì)胞、γδT細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等共同產(chǎn)生的IL-10家族成員之一[7-8]。IL-22受體是由2個亞基IL-22R1和IL-10R2組成的異二聚體，其中包括細(xì)胞外部分、跨膜部分和細(xì)胞內(nèi)部分3個部分。其中IL-22對IL-22R1亞基具有很高的親和性，但對IL-10R2親和力較低。然而，IL-10R2對IL-22-IL22R1復(fù)合物以及IL-22氨基酸序列的多肽具有可測的親和性，IL-22與IL-22R1的結(jié)合導(dǎo)致了IL-22的構(gòu)象變化，從而有利于IL-22-IL22R1復(fù)合物對IL-10R2的二次結(jié)合[9]。IL-22和IL-22R的復(fù)合體誘導(dǎo)了一系列下游信號通路，其中最重要的是C-Jun-氨基末端激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子（JAK/STAT）信號通路。此外，IL-22也可以活化絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的3條主要通路：有絲分裂激活蛋白激酶-胞外信號調(diào)節(jié)激酶-P90核糖體s6激酶（MEK-ERK-RSK），C-Jun-氨基末端激酶/應(yīng)激激活蛋白激酶（JNK/SAPK），p38激酶途徑。大量研究均表明，IL-22主要是調(diào)節(jié)組織細(xì)胞尤其是上皮組織的功能，而對免疫細(xì)胞的作用較弱，甚至沒有作用，同時據(jù)報道，IL-22也為促炎細(xì)胞因子，導(dǎo)致病理改變[10]。在角化細(xì)胞中，IL-22可誘發(fā)β-抗菌肽2、3和鈣調(diào)節(jié)蛋白（S100）A7、S100A8、S100A9的生成；在支氣管上皮細(xì)胞中，IL-22可以誘發(fā)β-抗菌肽2、S100A7、S100A12的生成，此外IL-22還可以誘導(dǎo)黏蛋白，比如：結(jié)腸和氣管上皮細(xì)胞中的黏蛋白（MUC）1以及結(jié)腸上皮細(xì)胞中的MUC3、MUC10、MUC13。IL-22在皮膚、腸道及肺臟的上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞中發(fā)揮作用，換句話說，與其在自身免疫性疾病中的炎癥作用相反，IL-22在預(yù)防其他疾病的炎癥方面也起著保護(hù)作用。因此，IL-22也被認(rèn)為是組織修復(fù)和宿主防御的關(guān)鍵因素[11-12]。IL-22在炎癥性腸病的小鼠模型中發(fā)揮保護(hù)性甚至治療作用[13]?？傊?，IL-22是一種穩(wěn)定的細(xì)胞因子，維持著邊界器官和組織的完整性，只是偶爾發(fā)揮促炎性作用，但其通過增強抗菌肽的上皮釋放，粒細(xì)胞生成及其在外周組織中的累積來協(xié)調(diào)抗感染保護(hù)[14]。

TNF-α是Th22細(xì)胞的另一效應(yīng)因子，最初被人們在抗腫瘤作用研究中廣泛應(yīng)用。如今，眾多試驗研究表明，TNF-α具有多種生物學(xué)效應(yīng)，TNF-α不僅可抑制T細(xì)胞活化，還可激活B細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞以及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，從而參與腫瘤和自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制。

2 Th22細(xì)胞與自身免疫性皮膚病

2.1系統(tǒng)性硬化癥

系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）是一種發(fā)病機(jī)制不明確的自身免疫性結(jié)締組織病，侵犯皮膚、血管和內(nèi)臟器官。真皮纖維化是SSc的一個重要方面，在這種情況下，除了血管病和自體免疫外，皮膚的參與伴隨著其他器官和組織的纖維化，是SSc的本質(zhì)特征，是一種局部皮膚纖維化疾病，以Th2型免疫應(yīng)答為主。但近年來研究發(fā)現(xiàn)，一種不同于Th1和Th2細(xì)胞的CD4+T亞群，即Th22細(xì)胞與系統(tǒng)性硬化癥存在密切聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)，由IL-22介導(dǎo)產(chǎn)生的角蛋白6和角蛋白16也能在SSc皮損中高度表達(dá)[15]。此外，Aden等[16]通過試驗研究表明，與健康對照組比較，在SSc的表皮中，IL-22+T細(xì)胞被過度表達(dá)。TNF可以促進(jìn)真皮成纖維細(xì)胞IL-22受體IL-22R1和IL-10R2的表達(dá)，而TGF-β則可以降低其表達(dá)。IL-22使成纖維細(xì)胞完成對TNF的應(yīng)答，并且還可以通過有利于TNF誘導(dǎo)的角化細(xì)胞活化來促進(jìn)促炎成纖維細(xì)胞顯型[17]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組比較，IL-22在局限性硬皮病和SSc患者的真皮和表皮中過度表達(dá)[18]。據(jù)報道，當(dāng)皮膚浸潤Th22細(xì)胞時，能產(chǎn)生纖維細(xì)胞生長因子并能高水平表達(dá)纖維蛋白CCL7[19]，推測Th22細(xì)胞可能在SSc患者的皮膚纖維化發(fā)展中起作用。還有試驗表明，皮膚成纖維細(xì)胞表達(dá)IL-22受體并產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)成分以響應(yīng)IL-22的免疫應(yīng)答[20-21]，表明該細(xì)胞因子對皮膚纖維化有直接影響。另外，在博萊霉素誘發(fā)的肺纖維化小鼠模型中，膠原型V型預(yù)處理對纖維化的抑制與IL-22、IL-6及IL-17的表達(dá)顯著降低有關(guān)[22]。因此，IL-22在SSc組織纖維的病理生理中起著重要作用。

2.2系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種具有典型特征的自身免疫性疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，可產(chǎn)生多種自身抗體以及免疫復(fù)合物的沉積，導(dǎo)致多器官組織損傷。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，包括遺傳因素、環(huán)境因素、免疫、感染、激素、藥物等因素[23-24]，其中免疫異常發(fā)揮著重要的作用，包括細(xì)胞因子的分泌失調(diào)，T細(xì)胞失衡和失能以及多克隆B細(xì)胞的異常活化[25-26]。Yang等[27]通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測Th22細(xì)胞在SLE患者血清中的表達(dá)水平，結(jié)果表明，IL-22在單純SLE患者血清中表達(dá)增高，而在狼瘡性腎炎中表達(dá)水平明顯降低，提示Th22細(xì)胞及IL-22在SLE患者的不同組織中表達(dá)水平不同，因此可認(rèn)為Th22細(xì)胞可能作為SLE不同組織受累的良好指標(biāo)。同年，Zhao等[28]為了確定IL-22在SLE發(fā)病機(jī)制中的潛在作用，選取20例SLE患者和18例與之年齡相匹配的健康受試者，研究表明，IL-22在SLE患者中的表達(dá)高于健康對照組，提示IL-22可能在SLE的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用，同時還表明IL-22與Th22在SLE患者中成正相關(guān)[29]。還有報道稱，IL-22表達(dá)水平的高低對評估SLE的活動度有一定的價值[30]。Zhong等[31]通過流式細(xì)胞學(xué)和酶聯(lián)免疫吸附試驗證明，CCR6+、CCR4+和CCRl0+在SLE患者血清中表達(dá)水平明顯高于健康對照組。綜上所述，Th22細(xì)胞與其相關(guān)的效應(yīng)因子及其受體在SLE患者中存在不同程度的升高，這對研究SLE患者不同時期的治療具有間接的指導(dǎo)意義。

2.3貝赫切特綜合征

貝赫切特綜合征（Behcet′s disease，BD）又稱白塞病，是一種全身性自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為反復(fù)的口腔及生殖器潰瘍、眼部炎癥和皮膚損害。據(jù)報道，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的減少及Th1和Th22細(xì)胞的增加可能參與了BD的發(fā)病機(jī)制。Esin等[32]不僅揭示了Th22細(xì)胞在BD患者中顯著升高，還發(fā)現(xiàn)口腔潰瘍復(fù)發(fā)的頻率與Th22細(xì)胞的升高有關(guān)。還有研究表明，IL-22與疾病活動以及BD中小血管炎癥的存在相關(guān)，這可以闡明IL-22在該病發(fā)病機(jī)制中的作用。同時還發(fā)現(xiàn)，在患葡萄膜炎的BD患者中的IL-22表達(dá)水平明顯高于單純BD患者和健康受試者。Sugita等[33]通過從BD患者眼部取樣，發(fā)現(xiàn)樣本中含較高的IL-22和TNF-α。由此提示，IL-22與TNF-α細(xì)胞可能參與BD患者眼部的免疫反應(yīng)。

3結(jié)語與展望

綜上所述，Th22細(xì)胞作為一種新型輔助性T細(xì)胞亞群，具備特殊的表型和生物學(xué)效應(yīng)，通過與其他因子協(xié)同作用，在皮膚的自穩(wěn)調(diào)節(jié)和病理生理發(fā)生機(jī)制中具有重要作用。Th22細(xì)胞及其效應(yīng)因子對于自身免疫性皮膚病可以是保護(hù)性的，也可以是致病性的，有針對性的研究其在相關(guān)性皮膚病中的表達(dá)水平，對疾病的發(fā)生、發(fā)展、治療和預(yù)后具有重要的臨床價值。

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（收稿日期：2018-04-10 本文編輯：孟慶卿）