樊靜 戴毅 毛晨暉 楊瓊 崔麗英 彭斌

類固醇激素反應性慢性淋巴細胞性炎癥伴腦橋血管周圍強化癥(chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids， CLIPPERS)是一種以血管周圍淋巴細胞浸潤為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性疾病，是近年提出的以腦橋“胡椒粉”樣斑點狀強化和激素反應良好為核心特點的臨床綜合征[1]。現(xiàn)報道1例初期病變范圍符合經(jīng)典的腦橋區(qū)域，后期病變范圍擴大到基底節(jié)、丘腦、胼胝體，側腦室、腦葉、頸段脊髓的CLIPPERS病例。

1病例報告患者男性，27歲，主因“頭暈、面麻、左下肢無力2年，再發(fā)10個月”于2017-07入北京協(xié)和醫(yī)院。患者于2015-01熬夜后出現(xiàn)頭暈、昏沉感及陣發(fā)性頭頂部脹痛，每次持續(xù)約2 h緩解，伴有雙側面部麻木、舌右側味覺減退，左下肢力弱，可行走，不能跑步。2015-03患者出現(xiàn)言語不清，語速減慢。2015-05-08就診于北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科門診，查體：神經(jīng)檢測正常(味覺未查)，左下肢肌力5-級，余肌力正常，左側肢體肌張力略高，腱反射偏亢進，雙側Babinski(+)，左上肢指鼻略欠穩(wěn)準，雙側反擊征(+)，走直線尚可，Romberg征(-)。建議患者住院治療，但患者覺病情輕微未住院。2015-05-10突發(fā)右耳耳鳴，頭暈、頭痛，就診于外院急診，頭CT示右側橋臂出血(圖1A)，隨即外院以“急性腦血管病”收住院，行腰穿查腦脊液，腦脊液常規(guī)、生化、細胞學均正常；腦脊液IgG寡克隆區(qū)帶、髓鞘堿性蛋白(MBP)、抗N-甲基-D天冬氨酸受體抗體(NMDA)-電壓門控鉀通道(VGKC)抗體、AQP4抗體均陰性。血抗NMDA.VGKC抗體、AQP4抗體均陰性。頭增強磁共振(MRI)：雙側小腦、右側橋腦、大腦腳、雙側丘腦、胼胝體壓部、右側側腦室旁多發(fā)斑點狀強化病灶(圖1B-1D)，頸椎MRI未見明顯異常，診斷為“血管炎”，予以甲潑尼龍500 mg靜脈滴注1次/d×3，240mg靜脈滴注1次/d×3，120 mg靜脈滴注1次/d×3，之后序貫潑尼松60 mg口服1次/d治療，每周減5mg，4個月后癥狀緩解。2015-09復查頭MRI示病灶范圍較前明顯縮小。之后至2017-07患者病情復發(fā)3次，外院復查頭顱MRI均提示病灶較前增多，予以激素沖擊治療，序貫口服激素(具體不詳)治療，癥狀緩解。2017-07-13在當?shù)蒯t(yī)院復查頭增強MRI：與2017-04比較，可見胼胝體區(qū)、側腦室周圍、枕葉、腦干增強病灶較前增多(圖2A-2D)。隨即至作者醫(yī)院就診，為進一步診治收入院。入院后完善相關檢查：血、尿、便常規(guī)大致正常。肝腎功能、凝血功能指標大致正常。乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)、丙型肝炎病毒抗體(抗-HCV)、人類免疫缺陷病毒HIV抗體(抗-HIV)及梅毒螺旋體抗體(抗-TP)均陰性?？箍商崛⌒钥乖贵w(ENA)譜、抗核抗體譜、抗中性粒細胞胞質抗體(ANCA)譜、血管緊張素轉化酶(ACE)、紅細胞沉降率正常。頭MRA未見明顯異常。頸椎增強MRI：腦干、頸髓多發(fā)異常信號，伴點狀強化(圖3A)。PET/CT軀干+頭斷層顯像(圖4)：雙側半卵圓中心、放射冠、側腦室旁、右側額頂葉皮層下、胼胝體區(qū)多發(fā)斑片狀、斑點狀等密度影，部分代謝增高；雙側額葉皮層下多發(fā)斑片狀低密度影，代謝未見增高；腦橋左側腫脹，腦干密度欠均勻，不均勻代謝增高；均考慮炎性病變可能。雙側小腦代謝彌漫性減低，考慮為繼發(fā)改變。血NMDA.VGKC抗體、AQP4抗體、GM1、Hu、Yo、Ri抗體均陰性。腰穿查腦脊液：常規(guī)、細胞學正常；生化：蛋白0.59g/L(正常值0.15～0.45g/L)；腦脊液細菌涂片培養(yǎng)+藥敏、真菌涂片、抗酸染色、墨汁染色、特異IgG寡克隆區(qū)帶、抗NMDA.VGKC抗體、AQP4抗體、抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體譜(GM1)、Hu、Yo、Ri抗體均陰性；腦脊液流式細胞學未見異常表型細胞。腦脊液基因重排示TCRβ〔Vβ+Jβ1/2(-)，Vβ+ Jβ2(-)，Dβ+Jβ1/2(-)〕、TCRδ(-)〔Vδ+Jδ(-)〕、TCRγ(-)〔Vγ1-8，Vγ10+multipleJγregion(-)；Vγ9，Vγ11multipleJγregion(-)〕、IgH(-)〔VH-FR1+JHConsesus(-)；VH-FR2+JHConsesus(-)；VH-FR3+JHConsesus(-)；DH-JH+JHConsesus(-)；DH+JHConsesus(-)〕；IgK(-)〔Vk+Jk(-)；Vk and intron+Kde(-)〕、IgL(-)〔Vλ+Jλ(-)〕。2017-08-04起予潑尼松1g 靜脈滴注2次/d×3，改為500mg 靜脈滴注1次/d×3，序貫潑尼松70mg 1次/d口服及嗎替麥考酚酯膠囊(驍悉，上海羅氏制藥有限公司，0.25g)0.75g 2次/d口服維持治療。沖擊治療1周后患者步態(tài)不穩(wěn)較前好轉，予以出院。復查頭增強MRI(圖2E-2H)、頸椎MRI(圖3B)提示病灶較前明顯減少。

2討論CLIPPERS是一種病因和發(fā)病機制目前仍不明確的較為少見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性疾病，常累及小腦和腦干，對糖皮質激素反應良好。

CLIPPERS目前診斷的標準包括主要標準和支持標準[2]。

圖1 患者2015-05第一次發(fā)病時影像學表現(xiàn)：頭CT示右側橋臂出血(A)；頭增強MRI可見右側橋腦、小腦、大腦腳(B)，右側側腦室旁(C)及小腦腦橋(D)，多發(fā)斑點狀，點狀強化病灶

圖2 2017-07復發(fā)后可見胼胝體區(qū)(A)、腦干(B)、側腦室周圍(C)及橋腦(D)病灶較前增多；2017年8月復查頭增強核磁顯示胼胝體區(qū)(E)、腦干(F)、側腦室周圍(G)及腦橋(H)病灶較2018-07明顯減少

圖3 患者復發(fā)時的頸椎MRI表現(xiàn)：2017-07-13復發(fā)可見頸椎多發(fā)點狀強化病灶(A)；2017-08復查顯示強化病灶基本消失(B)

主要標準：(1)急性或亞急性出現(xiàn)的以腦橋和小腦為主的癥狀和體征；(2)頭增強磁共振顯示點狀或線狀強化病灶，主要累及腦橋，也可以累及其他臨近結構；(3)激素使用后，患者的臨床表現(xiàn)和影像學病灶都能迅速改善；(4)排除其他可能的診斷。支持標準：病理提示血管周圍淋巴細胞浸潤。如果臨床和影像學不典型，建議行病理活檢，作為支持標準。本文報道的這例青年男性CLIPPERS患者，初期臨床表現(xiàn)和病變范圍均符合經(jīng)典的腦橋、小腦區(qū)域，激素治療反應也很典型，當時即確診為CLIPPERS。隨著病情的反復，臨床癥狀和影像病灶范圍向上向下快速進展，向上累及基底節(jié)、丘腦、胼胝體，側腦室、半卵圓中心、皮層及皮層下，向下累及頸髓、胸髓，且后期白質病灶明顯擴大，并有融合趨勢。而且，本例患者的影像學病灶幾乎涵蓋既往報道過的CLIPPERS所有可能出現(xiàn)病灶的位置。然而，顱內病灶的嚴重程度、在顳葉和頂葉出現(xiàn)長T2大片融合病灶，并且病程早期出現(xiàn)橋腦出血，既往無相關文獻提示CLIPPERS可以導致腦出血，但是結合患者發(fā)病年齡和無高血壓病史，整體病程，推測患者早期出現(xiàn)的橋腦出血為CLIPPERS血管損傷所致。結合患者的臨床表現(xiàn)、影像學特點和激素治療反應，全面檢查排除其他可能的疾病，診斷患者為擴大范圍的CLIPPERS綜合征。

診斷CLIPPERS前，還應仔細排除其他可能的診斷，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的前哨病變的初級中心[1， 3]、淋巴瘤樣肉芽腫病的初始階段(Ⅰ級)[4]、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、多發(fā)性硬化(MS)、少突膠質細胞糖蛋白抗體相關疾病、低級別膠質瘤等。一些學者把這類診斷通稱為CLIPPERS mimics[5]。CLIPPERS mimics通常可由全面的實驗室檢查進一步確認，其早期也不符合CLIPPERS的經(jīng)典特征，除了低級別膠質瘤外，這些疾病都能對大劑量的激素產(chǎn)生反應。不過，中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤前哨病變和淋巴瘤樣肉芽腫，病理檢查也可能出現(xiàn)血管周圍淋巴細胞性浸潤，應予注意。此外，CLIPPERS mimics還常常出現(xiàn)皮層局灶體征、腦橋病變壞死、第一次發(fā)作或反復發(fā)作后對大劑量激素反應不佳。

圖4 患者頭部PEC-CT表現(xiàn)：雙側半卵圓中心(A)，放射性冠、側腦室旁(B)，右側額頂葉皮層下胼胝體區(qū)(C)多發(fā)斑片狀、斑點狀等密度影，部分代謝增高；腦橋左側腫脹，腦干密度欠均勻，不均勻代謝增高(D)，雙側小腦代謝彌漫性減低(A)

目前已有報道，初期典型的CLIPPERS患者，部分在后期進展為淋巴瘤[3-4]。因此本文作者在住院過程中，重點針對淋巴瘤等鑒別診斷，完成了腦脊液流式細胞儀檢測、腦脊液TB基因重排檢測及全身PET/CT檢查，目前未發(fā)現(xiàn)淋巴瘤證據(jù)。

MS病情緩解復發(fā)，病灶除了符合時間的多發(fā)性和空間的多發(fā)性；病灶多分布在側腦室旁、幕上、幕下，一般病灶在橫斷面上的直徑應該在3 mm以上，病灶形狀呈結節(jié)狀或環(huán)形強化[7]。這例患者病灶分布廣泛，但病灶始終集中在腦橋和小腦，且病灶呈現(xiàn)點狀、線狀的“胡椒粉樣”強化，病灶大小基本也小于3 mm，更符合CLIPPERS的典型的影像學特點。此外，還進一步排除了系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、類風濕關節(jié)炎等自身免疫性疾病的可能性。

CLIPPERS治療包括發(fā)作期治療和緩解期治療[5-6]。發(fā)作期治療：大劑量激素沖擊治療4～10 d，大多數(shù)患者在大劑量激素沖擊治療后1～2周內，臨床和影像學表現(xiàn)得到改善[1-2]。緩解期治療：口服激素一般從1 mg/(kg·d)開始，然后逐漸減量。未長期口服激素治療的患者年均復發(fā)率為50%，長期口服激素20 mg/d或更大劑量者復發(fā)少[7]。序貫口服激素治療可以預防復發(fā)和進一步改善臨床癥狀。可能有效的免疫抑制劑包括氨甲蝶呤、環(huán)磷酰胺、羥氯喹、硫唑嘌呤及霉酚酸酯[8]。但目前仍然沒有隨機對照臨床試驗和前瞻性研究，用于比較CLIPPERS各種不同免疫抑制劑治療效果。雖經(jīng)大劑量激素治療后患者臨床和影像學均會迅速改善，但多數(shù)患者經(jīng)過多次發(fā)作累積，會逐漸出現(xiàn)腦干、小腦、脊髓和大腦皮層的萎縮和功能缺損[2]。此患者本次入院后再次激素沖擊聯(lián)合免疫抑制劑治療，臨床癥狀在激素沖擊治療3 d后出現(xiàn)改善，2個月后隨訪仍在穩(wěn)步改善，共濟失調癥狀顯著緩解?；颊叩念^顱MRI發(fā)現(xiàn)腦白質內長T2融合病灶消失，強化病灶明顯減少。目前對患者仍持續(xù)隨診，觀察病情變化和治療效果，時刻警惕轉化為淋巴瘤的風險。

結合本例患者及既往He等的治療經(jīng)驗[7]，對于CLIPPERS綜合征，特別是臨床較為少見的病變范圍擴大者，在激素沖擊治療，序貫口服治療，緩慢減量并維持，在此基礎上合并應用免疫抑制劑治療等，可能療效較好。