張國新 黃金莎 王濤

快速眼動(dòng)睡眠行為障礙(REM sleep behavior disorder，RBD)最早由Schenck及其同事于1986年報(bào)道。RBD在臨床上常表現(xiàn)為REM睡眠期間發(fā)生的暴力行為，通過睡眠多導(dǎo)圖(polysomnography，PSG)可以觀察到肌電電極記錄的時(shí)相性和/或緊張性肌電活動(dòng)。RBD具有兩個(gè)關(guān)鍵特征：一是在REM睡眠期出現(xiàn)各種與夢(mèng)境高度吻合的行為，即夢(mèng)境演繹行為(dream enactment behavior，DEB)；二是PSG的肌電監(jiān)測(cè)顯示REM期肌肉弛緩喪失(REM-sleep without atonia，RWA)。根據(jù)美國睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)(AASM)修正的《國際睡眠障礙分類第三版》(ICSD-3)的定義，RWA(PSG監(jiān)測(cè))+DEB(臨床癥狀)是RBD最重要的診斷元素，這兩個(gè)特征同時(shí)具備，才能確診RBD[1]。如果只有高度可疑的臨床表現(xiàn)和問卷資料，缺少PSG證據(jù)，則僅能歸類為很可能RBD。RBD可以單獨(dú)出現(xiàn)，即特發(fā)性RBD(idiopathic RBD，iRBD)，也可以繼發(fā)于各種疾病或誘因，即繼發(fā)性RBD。

RBD在普通人群中的患病率尚不明確。在英國，電話問卷顯示，大約0.5%的調(diào)查者出現(xiàn)過睡眠期間暴力行為；在香港這一數(shù)據(jù)為0.8%，其中70歲以上人群RBD患病率為0.38%。近年來，韓國學(xué)者在老年人群中開展了一項(xiàng)RBD的臨床研究，通過視頻PSG來診斷RBD并記錄其癥狀表現(xiàn)。結(jié)果顯示，RBD的患病率為2.01%，另有4.95%的患者僅有RWA但未出現(xiàn)DEB[2]。由此可見，RBD在一般人群中并不罕見，特別是老年人群。因此，臨床工作中需提高對(duì)RBD的認(rèn)識(shí)，以便早期識(shí)別、診斷，進(jìn)而合理診治。

1 RBD的發(fā)病機(jī)制

目前關(guān)于REM睡眠調(diào)節(jié)的特異性神經(jīng)核團(tuán)、生化及確切神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的認(rèn)識(shí)尚不明確，相關(guān)研究進(jìn)展緩慢。追蹤到1965年，RBD的病理生理機(jī)制研究源自動(dòng)物(貓)腦干的毀損模型。Jeannero等[3]通過特異性毀損貓腦橋背側(cè)被蓋部(包含藍(lán)斑下核)成功制備了RBD的動(dòng)物模型。延髓巨細(xì)胞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)(medullary magnocellular reticular formation, MCRF)是腦干環(huán)路作用于脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的最下游核團(tuán)，其毀損解除了對(duì)脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的抑制，從而出現(xiàn)REM期肌肉失遲緩現(xiàn)象。藍(lán)斑/藍(lán)斑下區(qū)復(fù)合體毀損可引起 RBD，毀損的位置和范圍決定了是否出現(xiàn)簡單或復(fù)雜的運(yùn)動(dòng)行為。研究發(fā)現(xiàn)，延髓腹內(nèi)側(cè)核(ventromedial medulla, VMM)直接受到腦橋被蓋內(nèi)的藍(lán)斑下核(也稱背外側(cè)被蓋下核)“REM睡眠開關(guān)”的調(diào)控[4]。雖然藍(lán)斑下核由γ-氨基丁酸(GABA)能、谷氨酸能(Glutamate)和膽堿能(Choline)等多種細(xì)胞組成，但似乎僅谷氨酸能細(xì)胞可以直接調(diào)控REM期肌肉張力失遲緩。單細(xì)胞活動(dòng)記錄顯示，藍(lán)斑下核谷氨酸能細(xì)胞在REM睡眠期最為活躍，關(guān)閉這些神經(jīng)元可以防止REM期肌肉張力失遲緩。這表明，藍(lán)斑下核的谷氨酸能細(xì)胞對(duì)于REM期肌肉張力失遲緩的產(chǎn)生起著重要的作用。因此，藍(lán)斑下核和延髓腹內(nèi)側(cè)核構(gòu)成了REM睡眠回路的“核心”，藍(lán)斑下核的谷氨酸能細(xì)胞被認(rèn)為是“REM睡眠開關(guān)”[5]。當(dāng)藍(lán)斑下核區(qū)的谷氨酸能神經(jīng)元打開時(shí)，它們不僅觸發(fā)REM睡眠本身的啟動(dòng)，而且激活延髓腹內(nèi)側(cè)核和脊髓抑制性中間神經(jīng)元的GABA/甘氨酸神經(jīng)元，通過超極化軀體運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元觸發(fā)REM期肌肉失遲緩，抑制肌肉抽動(dòng)。由于此通路退行性變，RBD患者常出現(xiàn)REM睡眠的異常運(yùn)動(dòng)行為。需要注意的是，RBD的發(fā)病機(jī)制遠(yuǎn)非“藍(lán)斑下核-延髓腹內(nèi)側(cè)核環(huán)路”如此之簡單，上游腦區(qū)，如下丘腦、丘腦、黑質(zhì)、基底核、前腦和額葉皮層，也參與了對(duì)上述環(huán)路的調(diào)控。近年來，動(dòng)物模型(貓和大鼠)在RBD病理生理的探討中發(fā)揮了重要作用，但限于RBD患者病理標(biāo)本難以獲取，人類RBD的發(fā)病機(jī)制尚需要更多證據(jù)來佐證。

2 正確認(rèn)識(shí)RBD的臨床征象

2.1RBD常見的運(yùn)動(dòng)癥狀眾所周知，iRBD通常在50歲以后發(fā)病，男性多見。多數(shù)患者可以回憶起被人攻擊、追逐等夜間不愉快的夢(mèng)境內(nèi)容，且總是親自參與到夢(mèng)中，并以自衛(wèi)的方式進(jìn)行反擊，表現(xiàn)為呼喊、尖叫、肢體抽動(dòng)、踢腿、奔跑、打斗等粗暴性的防御動(dòng)作，有的甚至出現(xiàn)墜床導(dǎo)致頭顱外傷及肢體骨折。但是，并非所有RBD的行為都充滿暴力色彩，部分患者可能會(huì)出現(xiàn)非暴力的動(dòng)作，如演講、朗誦、吃東西，或者騎馬。需要注意的是，盡管夢(mèng)境內(nèi)容帶有明顯的暴力色彩，但患者的夜間暴力行為與其白天的性格并不一致。此外，少數(shù)患者報(bào)告其RBD發(fā)病與生活事件有關(guān)(如搶劫、遭受羞辱或手術(shù)創(chuàng)傷)。

2.2RBD常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀及特點(diǎn)近年來，不少研究發(fā)現(xiàn)，RBD除典型的暴力性運(yùn)動(dòng)癥狀外，還常伴隨一些非運(yùn)動(dòng)癥狀，因其與神經(jīng)變性病的高度重疊[6]，有可能成為后期RBD向突觸核蛋白病轉(zhuǎn)化的生物學(xué)標(biāo)志，現(xiàn)已受到相關(guān)研究領(lǐng)域的關(guān)注(詳見后文)?，F(xiàn)對(duì)RBD常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀進(jìn)行探討。

2.2.1輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)：近50%的RBD可出現(xiàn)額葉為主的MCI，表現(xiàn)為注意力、執(zhí)行功能、情景記憶、語言流暢性、視空間等認(rèn)知域受損，而記憶功能往往不受累或受累較輕。這與帕金森病(PD)和路易體癡呆(DLB)的認(rèn)知域損傷相似。

2.2.2嗅覺障礙：在一項(xiàng)為期5年的隨訪研究中，65%伴有嗅覺障礙的RBD患者發(fā)展為神經(jīng)退行性疾病，而嗅覺正常者僅為14%。最近，Mahlknecht報(bào)告的34例伴有嗅覺障礙的RBD患者中，9例在(2.4±1.7)年后發(fā)生DLB。

2.2.3自主神經(jīng)功能障礙：患者常表現(xiàn)為直立性低血壓、便秘和心率變異性的改變。對(duì)一組來自多個(gè)國家的318例RBD患者進(jìn)行的自主神經(jīng)功能評(píng)估顯示，RBD患者在胃腸道(便秘、早飽)、泌尿系統(tǒng)(尿頻、尿急、性功能障礙)和心血管系統(tǒng)(直立性低血壓、心率變異性)方面的問題更為多見。

2.2.4其他：感知覺障礙(視覺缺損)、情感異常(抑郁焦慮)、日間過度嗜睡在突觸核蛋白病和RBD中也常共同存在。

綜上，RBD常與其他微弱、異質(zhì)的前驅(qū)征象共同出現(xiàn)，如認(rèn)知或運(yùn)動(dòng)障礙、情緒改變、低血壓、便秘和直立性低血壓，而這些征象都是最終轉(zhuǎn)化為神經(jīng)變性病的危險(xiǎn)因素，臨床中需注意及時(shí)識(shí)別。

3 注意與其他類似RBD的疾病相鑒別

盡管幾乎所有的RBD患者均有DEB，但并非所有DEB均為RBD所致，類似DEB的行為也可見于其他疾病，需注意鑒別。與DEB表現(xiàn)相似的主要疾病如下所述[7]。

3.1阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructivesleepapnea，OSA) 除打鼾和嗜睡外，一些重度OSA患者可能會(huì)出現(xiàn)與RBD相似的DEB。這些患者通常不能意識(shí)到他們的異常睡眠行為，且可能會(huì)傷及自己。PSG顯示，OSA患者REM期伴有完整的肌肉弛緩狀態(tài)，異常睡眠行為是由于呼吸暫停引起大腦皮層出現(xiàn)激越性覺醒反應(yīng)所致，常發(fā)生在呼吸暫停導(dǎo)致微覺醒時(shí)，可出現(xiàn)在整個(gè)睡眠周期。值得注意的是，RBD和OSA可以發(fā)生在同一患者，尤其是老年患者，需注意鑒別。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，持續(xù)正壓通氣治療后，伴與不伴RBD的OSAS患者出現(xiàn)DEB的改善無顯著差異。

3.2NREM期睡眠行為障礙此類疾病主要包括睡行癥、夢(mèng)魘、夜間額葉性癲癇和周期性肢動(dòng)癥。此類疾病鑒別較容易，前兩者多發(fā)生于兒童或青春期，常有家族史，后者常發(fā)生于50歲左右的男性。視頻PSG可清晰記錄到NREM期突然出現(xiàn)的異常行為，或者發(fā)作期/發(fā)作間期的癲癇樣放電，但REM期無肌肉失弛緩。

此外，RBD還需與意識(shí)模糊性覺醒和分離(轉(zhuǎn)換)障礙鑒別。老年人的意識(shí)模糊性覺醒常發(fā)生于60歲以上個(gè)體，認(rèn)知障礙可能出現(xiàn)在夜間覺醒時(shí)。分離(轉(zhuǎn)換)障礙的患者通常會(huì)講述一些非常逼真的夢(mèng)，這些夢(mèng)境常涉及復(fù)雜而似有目的性的睡眠行為(如打斗、游蕩或跑步)。PSG可發(fā)現(xiàn)這些異常行為發(fā)生在覺醒狀態(tài)。

4 繼發(fā)性RBD不容忽視

多種原因可以引發(fā)或誘發(fā)RBD，具有明確病因的RBD，稱之為繼發(fā)性RBD。隨著醫(yī)療診斷技術(shù)的提高，不斷有繼發(fā)性RBD相關(guān)病例的見諸報(bào)道。

4.1發(fā)作性睡病目前，發(fā)作性睡病1型(伴猝倒型)與RBD的相關(guān)性已明確，可能與發(fā)作性睡病(1型)REM期睡眠狀態(tài)不穩(wěn)定有關(guān)。在發(fā)作性睡病中，RWA可單獨(dú)發(fā)生，也可伴隨RBD出現(xiàn)。相關(guān)PSG研究顯示，50%發(fā)作性睡病患者伴有RBD，其發(fā)病年齡往往更年輕，通常在10～40歲，體質(zhì)指數(shù)(BMI)偏高者更易共病，多表現(xiàn)為顏面肢體動(dòng)作或發(fā)出聲響，攻擊行為較少見。據(jù)國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，伴與不伴RBD的發(fā)作性睡病患者睡眠結(jié)構(gòu)無明顯差異。此外，發(fā)作性睡病患者服用抗抑郁藥可誘發(fā)RBD。

4.2自身免疫性疾病RBD也可見于副腫瘤性和自身免疫性神經(jīng)疾病，如Morvan綜合征(抗電壓門控鉀離子通道抗體綜合征)、IgLON5抗體相關(guān)性腦病和抗Ma2抗體相關(guān)性腦炎。現(xiàn)有動(dòng)物研究表明，這些疾病累及的邊緣系統(tǒng)，尤其是杏仁核，可能參與了RBD的發(fā)病。

4.3藥物相關(guān)性RBD迄今已有不少藥物誘發(fā)RBD的報(bào)道，如三環(huán)類抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)和選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)，它們與RBD癥狀的發(fā)展以及無夢(mèng)境演繹的RWA有關(guān)。據(jù)推測(cè)，通過抑制中縫核5-羥色胺突觸再攝取可抑制REM期睡眠活性，導(dǎo)致REM-on/REM-off環(huán)路的不平衡。其他藥物，如單胺氧化酶抑制劑、β-受體阻滯劑和膽堿酯酶抑制劑也有誘發(fā)RBD發(fā)作的報(bào)道，臨床診治中需注意。

4.4腦干損傷以及其他神經(jīng)疾病RBD還可繼發(fā)于其他多種神經(jīng)系統(tǒng)損傷和疾病，主要包括腦干卒中(特別是腦橋內(nèi)側(cè)和被蓋區(qū)梗死或出血)、癲癇、多發(fā)性硬化、肌萎縮側(cè)索硬化、亨廷頓病、吉蘭-巴雷綜合征、Machado-Joseph病，以及酒精戒斷。

5 重視iRBD與神經(jīng)變性病的密切聯(lián)系

5.1iRBD與突觸核蛋白病具有共同的生物標(biāo)志物不論是早期對(duì)iRBD的尸檢還是近期的結(jié)腸和頜下腺活檢，均發(fā)現(xiàn)存在聚集的α-突觸核蛋白。因此，推測(cè)iRBD和α-突觸核蛋白之間必然存在著某種內(nèi)在聯(lián)系。多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，iRBD經(jīng)常存在與潛在的突觸核蛋白病變一致的生物標(biāo)志[8]，包括：(1)直立性低血壓、便秘、嗅覺障礙和步態(tài)始動(dòng)障礙；(2)神經(jīng)心理障礙、執(zhí)行功能障礙、注意力障礙、視空間障礙及決策能力受損；(3)腦電活動(dòng)減慢和事件相關(guān)電位的神經(jīng)生理異常；(4)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)局灶性背側(cè)腦橋損傷，鄰近藍(lán)斑/藍(lán)斑下的區(qū)域出現(xiàn)神經(jīng)黑素信號(hào)強(qiáng)度的改變。這些潛在的因素均預(yù)示著iRBD向突觸核蛋白病轉(zhuǎn)化的更高風(fēng)險(xiǎn)。

5.2iRBD作為突觸核蛋白病的臨床預(yù)警既往通常認(rèn)為iRBD是一種獨(dú)立的睡眠疾病，但越來越多的證據(jù)表明，iRBD與神經(jīng)變性病密切相關(guān)，特別是PD、DLB和多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy，MSA)。此外，隨著iRBD研究的不斷深入，對(duì)其病理生理機(jī)制的探索已從調(diào)節(jié)REM睡眠的腦干核團(tuán)，逐漸延伸到其他結(jié)構(gòu)，如嗅覺系統(tǒng)、黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)。值得注意的是，未發(fā)展為確切疾病的iRBD患者也具有突觸核蛋白病的標(biāo)志物。因此，iRBD被認(rèn)為是神經(jīng)變性過程的前驅(qū)期表現(xiàn)。由此，iRBD癥狀出現(xiàn)多少年后轉(zhuǎn)化為突觸核蛋白病便成為一個(gè)普遍關(guān)注的問題。一項(xiàng)研究通過梅奧診所的醫(yī)療記錄來識(shí)別符合iRBD的病例，該研究發(fā)現(xiàn)在550例iRBD中，僅4.9%(27例)最終在15年后演變成突觸核蛋白病，中位年限為25年；但一項(xiàng)來自睡眠中心和一般人群的隊(duì)列研究表明，在2～5年的短期隨訪中，iRBD表型轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)在15%～35%之間，6～15年后，這種風(fēng)險(xiǎn)為41%～91.9%。不同的研究結(jié)論是否與人種、發(fā)病年齡、疾病早期表現(xiàn)有關(guān)，目前尚無定論，這也成了今后研究的一個(gè)方向。不過，隨訪時(shí)間越長，iRBD向神經(jīng)變性病轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)越大，這一觀點(diǎn)目前已經(jīng)得到確認(rèn)。

5.3共病RBD的突觸核蛋白病的異質(zhì)性既然iRBD與突觸核蛋白病關(guān)系如此緊密，共病RBD的突觸核蛋白病有無特殊征象，是否有助于疾病預(yù)后的判斷，便受到關(guān)注。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，相對(duì)而言，PD-RBD具有更彌漫性的路易體損傷，臨床多表現(xiàn)為強(qiáng)直型，病程更長，Hoehn-Yahr分期更高，更容易出現(xiàn)跌倒和凍結(jié)步態(tài)；DLB-RBD更容易出現(xiàn)關(guān)鍵認(rèn)知域的受損，尤其是視覺感知功能、注意力和執(zhí)行功能；88%以上的MSA患者會(huì)出現(xiàn)RBD，伴有夜間喘鳴者常提示可能發(fā)展為MSA。與PD和DLB有所不同的是，RBD似乎不是MSA認(rèn)知功能障礙的早期預(yù)測(cè)因子。RBD還可發(fā)生于其他異常蛋白聚集性疾病，如 tau 蛋白病，包括阿爾茨海默病、進(jìn)行性核上性麻痹和皮質(zhì)基底節(jié)變性等。盡管如此，iRBD與突觸核蛋白病的關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)，或可歸因于α-突觸核蛋白更容易損傷REM睡眠相關(guān)的神經(jīng)核團(tuán)。

6 RBD的管理

6.1重視RBD的影響與危害RBD患者常因夜間夢(mèng)境內(nèi)容而出現(xiàn)不同的情緒變化，如緊張焦慮、恐懼，甚至攻擊性。DEB時(shí)自傷或傷及床伴的行為非常常見，包括擦傷、撕裂傷、扭傷、脫臼、骨折，以及在極端情況下出現(xiàn)的硬膜下血腫。因此，iRBD的管理目標(biāo)是減少DEB的發(fā)生頻率和強(qiáng)度以防患者自傷或傷人，消除不愉快夢(mèng)境所帶來的負(fù)面情緒。同時(shí)應(yīng)注意，有潛在誘發(fā)或加重RBD的藥物需避免使用，所合并的其他睡眠疾病也應(yīng)積極治療。

6.2加強(qiáng)防護(hù)臥室環(huán)境安全對(duì)所有患者都很重要。應(yīng)采取保護(hù)措施改善睡眠環(huán)境的安全性[9]，如移除家具或潛在的利器(易碎物品)；對(duì)床及家具安裝保護(hù)性裝置，在地板上放置褥墊或泡沫。在某些情況下，建議單獨(dú)的臥室睡眠也是必要的。目前，一種新的Posey床上加壓報(bào)警系統(tǒng)已開發(fā)，其可以警示患者的RBD行為，特別是那些伴有睡行癥和離床行為者。對(duì)iRBD患者的護(hù)理還涉及向神經(jīng)變性病轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)后咨詢。同時(shí)，RBD患者需規(guī)律作息，避免興奮性藥物和食物的刺激。

6.3藥物治療關(guān)于RBD藥物治療的建議仍缺乏大型隨機(jī)對(duì)照研究的佐證。目前認(rèn)為，氯硝西泮仍是RBD治療的一線藥物，若效果欠佳或不能耐受，可換用褪黑素或添加褪黑素輔助治療[9]。值得注意的是，目前尚無有效藥物可以延緩iRBD向突觸核蛋白病的轉(zhuǎn)化。

6.3.2褪黑素：此藥可作為RBD的單一治療藥物，3～12 mg，睡前服用，不但可以改善RBD癥狀，還可以部分恢復(fù)REM期的肌肉遲緩狀態(tài)，這表明其與氯硝西泮可能作用于RBD病理生理機(jī)制的不同環(huán)路。目前尚無褪黑素與氯硝西泮療效比較的相關(guān)研究。一般來講，褪黑素療效較氯硝西泮弱，副作用也較少(僅有頭痛和思睡)，但長期服用會(huì)出現(xiàn)不同程度的耐藥性。目前多中心開放試驗(yàn)結(jié)果表明，褪黑素受體激動(dòng)劑雷美替胺(作用于MT1和MT2受體)對(duì)RBD也可能有效。

6.3.3其他：普拉克索、多奈哌齊、左旋多巴、卡馬西平及可樂定的治療效果評(píng)價(jià)尚存爭議。普拉克索對(duì)iRBD可能有效，但對(duì)PD-RBD無確切效果。多奈哌齊睡前服用有可能緩解RBD的臨床癥狀，但有引起驚厥的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

7 隨訪與展望

iRBD 作為神經(jīng)變性病早期潛在的生物學(xué)標(biāo)志，有必要對(duì)患者密切隨訪，及時(shí)發(fā)現(xiàn)細(xì)微的運(yùn)動(dòng)癥狀和認(rèn)知損害，以啟動(dòng)管理策略，這也是iRBD作為突觸核蛋白病前驅(qū)期標(biāo)記物的意義所在。隨訪期間，應(yīng)注意突觸核蛋白病的運(yùn)動(dòng)癥狀和認(rèn)知損傷可能隨著時(shí)間的推移而逐漸顯現(xiàn)。在大多數(shù)PD-RBD患者，靜止性震顫既不是最初，也不是最突出的特征，而面部表情呆滯、語調(diào)低沉和手臂擺幅小往往是其最早出現(xiàn)的跡象。iRBD輕度認(rèn)知損害表現(xiàn)與DLB類似，但相對(duì)較輕，其主要特征為執(zhí)行、視空間和記憶功能損傷，神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試有助于iRBD的診斷。

由于iRBD與繼發(fā)性RBD后期的治療完全不同，因此，明確iRBD的診斷十分重要。目前仍很難通過iRBD表現(xiàn)判斷其向何種神經(jīng)變性病轉(zhuǎn)化，亟需大樣本的iRBD研究以對(duì)其運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀進(jìn)行分類研究。iRBD作為神經(jīng)變性病的早期有效標(biāo)記物，已經(jīng)激發(fā)了人們的迫切希望，將iRBD作為突觸核蛋白病演變過程中一個(gè)可調(diào)控的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，將來進(jìn)行針對(duì)iRBD的神經(jīng)保護(hù)性試驗(yàn)，尋找有效藥物延緩iRBD向神經(jīng)變性病的轉(zhuǎn)化。