陳麗芳，傅鋼澤，黃定品，滿意，金尹，董千銅，黃穎寶，陳勇春，王宏清

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江 溫州 325015，1．放射科；2．消化內(nèi)科；3．胃腸外科）

胃癌是消化道最常見的腫瘤之一，對于不能手術(shù)的局部進(jìn)展以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期胃癌，化療仍是主要治療方法。近來能譜CT發(fā)展成為新的CT成像技術(shù)，經(jīng)物質(zhì)分離技術(shù)可以對組織中碘含量進(jìn)行測定，然而其在胃癌方面的研究主要是運(yùn)用碘濃度進(jìn)行胃癌的分期、病理分型及分化程度的評價(jià)[1-3]，有關(guān)運(yùn)用容積碘含量（tumor volume iodine，TI）對胃癌化療療效進(jìn)行評價(jià)鮮有報(bào)道[4]。能譜CT不僅能在外部形態(tài)上反映腫瘤在化療前后的變化，其TI更能真實(shí)有效地反映腫瘤內(nèi)部血供的改變，對腫瘤影像學(xué)的研究具有重大意義。本研究旨在探討能譜CT在晚期胃癌化療療效評估及預(yù)測方面的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 一般資料 連續(xù)收集2017年2月至2018年2月間溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院52例均經(jīng)胃鏡活檢證實(shí)、影像學(xué)及其他臨床征象確定為不可切除或轉(zhuǎn)移性晚期胃癌患者，其中男38例，女14例，年齡31～88歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①化療前后資料完整；②既往未經(jīng)系統(tǒng)治療；③無化療禁忌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并幽門梗阻、上消化道出血或穿孔等不能較好配合者；②化療時(shí)間及次數(shù)未完成者；③原發(fā)灶不可測量者；④圖像質(zhì)量差，胃腔充盈不好者。所有患者均于化療開始前7 d內(nèi)及第3個(gè)療程結(jié)束后7 d內(nèi)行能譜CT增強(qiáng)掃描。其中有19例患者又進(jìn)行了第2次化療，并行第3次能譜增強(qiáng)掃描復(fù)查。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過，所有受檢者知情同意。

1.2 掃描方法 檢查前所有患者簽署知情同意書，禁食8～12 h。檢查前15～20 min肌注20 mg 54-2，口服溫開水800～1 000 mL，掃描前2 min再服200～300 mL，取仰臥位，采用美國GE公司，Discovery HD 750 CT掃描儀行能量掃描模式。經(jīng)肘靜脈注射碘對比劑（碘海醇，含碘300 mg/mL），注射速率2～3 mL/s，注射劑量為1.5 mL/kg。開始注射40 s、70 s后掃描，分別得到動(dòng)脈期和門靜脈期圖像；掃描參數(shù)：80和140 kVp瞬間切換，管電流220～640 mA，層厚及層間距5 mm，轉(zhuǎn)速0.6～0.8 s，螺距0.984:1。動(dòng)脈期及門靜脈期混合能量圖像進(jìn)行70 keV的單能量重建及薄層重建，重建層厚和層間距1.25 mm。

1.3 圖像后處理 將數(shù)據(jù)傳至ADW4.6工作站，利用GSI Viewer軟件進(jìn)行圖像能譜分析，運(yùn)用最佳單能量圖像、碘基圖及曲面重建等技術(shù)充分了解腫瘤的邊界，分別測量腫瘤最長徑、最大厚度、最大橫截面積、體積（tumor volume，TV）、動(dòng)靜脈期標(biāo)準(zhǔn)化碘值（normalized iodine concentration，nIC）及TI，每一層至少選取3個(gè)感興趣區(qū)（region of interest，ROI），每個(gè)ROI的面積大于1 cm2，每例患者至少測量2個(gè)層面，取平均值。

1.4 各參數(shù)值的測量 最長徑：在橫斷面、冠狀面及矢狀面分別找到病灶最大層面后測量腫瘤長徑，取三者中最大值為腫瘤最長徑，如果腫瘤彎曲，取多發(fā)直線測量長徑之和（見圖1a）。最大厚度：在橫斷位上取病灶所在區(qū)最厚胃壁處測量（見圖1b）。最大橫截面積：病灶最大橫斷位層面手動(dòng)畫取ROI，避開腫瘤邊緣約2 mm，記錄最大橫截面積值（見圖1c）。TV：添加軟組織法、剪刀以及逐層修建，生成TV。nIC：選擇同層腹主動(dòng)脈畫類圓形ROI測得碘值（iodine concentration，IC）為標(biāo)準(zhǔn)參照值，將各期腫瘤IC與同層腹主動(dòng)脈IC比值作為腫瘤的nIC（見圖2a）。TI：在胃癌所在的橫斷位、冠狀位及矢狀位病灶最大3個(gè)層面手動(dòng)畫ROI，避開腫瘤邊緣約2 mm，分別記錄碘濃度（IC1、IC2、IC3）取其平均值（見圖2）。TI=TV×平均IC。參數(shù)值變化率=（第2次測量值-第1次測量值）/第1次測量值×100%。其中，根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)[5]，化療反應(yīng)由化療前后病灶最長徑改變決定。如果原發(fā)灶的最長徑縮小≥30%，則歸入有效組；否則為無效組。

圖1 病灶形態(tài)學(xué)指標(biāo)測量示意圖（70 keV的單能量圖）

圖2 病灶功能學(xué)指標(biāo)測量示意圖（碘基圖）

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以M（P25，P75）的形式表示，采用Mann-whitney U檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 化療前后病灶參數(shù)變化 52例患者分別于化療前后行能譜CT增強(qiáng)掃描，根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，化療有效組19例，無效組33例。有效組化療后最長徑、最大厚度、最大橫截面積、TV、動(dòng)靜脈期的nIC及TI均有明顯降低（P＜0.05），其中以TI變化率最大（見表1）。無效組中的化療前后各參數(shù)未見明顯差異（均P＞0.05）。

2.2 有效組和無效組各參數(shù)比較以及ROC曲線分析化療后有效組病灶最大厚度變化率、最大橫截面積變化率、TV變化率和動(dòng)靜脈期TI變化率均明顯大于無效組（見表2）。經(jīng)ROC曲線分析，以TV變化率的AUC（0.895）最大，靜脈期TI變化率的AUC（0.850）次之。分別以變化率-58.0%及-64.7%為截?cái)嘀禃r(shí)，其診斷敏感度分別為87.9%和84.8%，特異度為78.9%和84.2%（見圖3）?；熐?，有效組病灶最大厚度大于無效組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.036）；化療前有效組最大橫截面積、最長徑、TV、動(dòng)靜脈期nIC及TI與無效組比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。化療后，有效組最長徑明顯小于無效組（P=0.005），而2組最大橫截面積、TV、最大厚度動(dòng)靜脈期nIC及TI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

表1 有效組病灶化療前后各參數(shù)值的比較[ n=19，M（P25，P75）]

表2 化療后無效組和有效組病灶各參數(shù)值變化率的比較[ M（P25，P75），%]

圖3 最大厚度變化率、最大橫截面積變化率、體積變化率及靜脈期容積碘含量變化率ROC曲線

2.3 以靜脈期TI變化率和RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)療效的初步比較 在前中后進(jìn)行3次掃描的19例患者中，有4例第1次化療均提示無效，第2次化療均提示有效。以靜脈期TI變化率最佳截?cái)嘀担?64.7%）判斷療效時(shí)發(fā)現(xiàn)，該4例患者中有3例第1次化療提示有效，第2次化療則提示4例均有效。另外15例患者在化療前中后兩者評價(jià)療效結(jié)果一致（4例均提示有效，11例均提示無效）。

3 討論

在化療早期采用無創(chuàng)性的影像學(xué)方法對療效進(jìn)行評估及預(yù)測，有助于指導(dǎo)化療方案的制訂和調(diào)整。近年來研究出現(xiàn)很多影像學(xué)評價(jià)指標(biāo)，包括腫瘤的最大徑、最大厚度、最大橫截面積、TV及反映腫瘤成分改變的CT值等，但缺乏全面反映腫瘤外部形態(tài)及內(nèi)部成分改變的有效評價(jià)指標(biāo)。有研究[5]指出常規(guī)CT顯示腫瘤密度減小率、TV減小率與RECIST1.1療效評價(jià)成正相關(guān)，CT增強(qiáng)掃描腫瘤密度減小率、TV減小率可以幫助評估化療的療效，TV減小率更優(yōu)。本研究也顯示TV減小率是評估化療療效的最優(yōu)形態(tài)學(xué)指標(biāo)。但是形態(tài)學(xué)變化是病灶生物學(xué)行為改變的結(jié)果，腫瘤生長依賴于血管生成，化療過程中腫瘤血管化程度被抑制，腫瘤細(xì)胞缺血壞死，導(dǎo)致腫瘤微血管的數(shù)量減少[6]，若能用影像學(xué)方法來觀察活體內(nèi)腫瘤血管生成，將具有重要的臨床意義。

能譜CT作為一種功能性影像學(xué)檢查具有以往CT所沒有的功能，其對碘物質(zhì)非常敏感，采用碘水物質(zhì)分離能準(zhǔn)確、客觀地反映真實(shí)的碘濃度[7]，而腫瘤的碘濃度能夠精確反映病灶血供及血管的情況[8]，能夠有效對腫瘤血管化程度進(jìn)行評估。目前不少學(xué)者開始運(yùn)用碘濃度評價(jià)腫瘤治療療效[9-10]，均顯示碘濃度是很好的評價(jià)指標(biāo)。TANG等[4]提出動(dòng)靜脈期碘濃度在新輔助化療前后具有顯著差異，并且指出化療前后碘濃度變化與腫瘤消退分級具有顯著相關(guān)性，可以反映化療對腫瘤細(xì)胞及微血管的破壞程度。本研究結(jié)果提示化療后，有效組nIC及TI在動(dòng)靜脈期均明顯減小，無效組均未見明顯差異，這也進(jìn)一步說明化療后有效組病灶血管化程度明顯減少，對治療方案敏感，治療效果好。然而能譜CT碘濃度反映整個(gè)腫瘤TV碘的平均密度，它忽略了TV對腫瘤反應(yīng)評估的影響。TI則反映整個(gè)腫瘤總碘量，是平均碘濃度和腫瘤TV的乘積，可以更好地反映腫瘤形態(tài)大小及內(nèi)部成分改變。本組有效組病灶最大厚度變化率、最大橫截面積變化率、TV變化率及動(dòng)靜脈期TI變化率均明顯大于無效組，這說明依據(jù)TI變化率對胃癌患者化療療效評價(jià)和傳統(tǒng)的形態(tài)學(xué)方法相符合，有可能作為常規(guī)臨床應(yīng)用方法。經(jīng)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)靜脈期TI變化率具有較高的敏感度和特異度。本研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈期TI變化率有較明顯差異，但其診斷敏感度和特異度不及靜脈期TI變化率，這可能與胃癌腫瘤碘含量的達(dá)峰時(shí)間有一定關(guān)系，動(dòng)脈期碘濃度反映的是血流灌注早期，而門靜脈期碘濃度反映碘在血管內(nèi)平衡狀態(tài)，因而門脈期碘含量能更精確反映腫瘤體內(nèi)真實(shí)碘含量，這也提示動(dòng)脈期掃描時(shí)適當(dāng)延遲可能意義更大。

目前對于腫瘤化療療效的評價(jià)主要采用RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，該方法通過腫瘤形態(tài)學(xué)的變化來考察化療療效，而對瘤體內(nèi)部變化（如液化壞死等）無法做出評估[6]，存在諸多局限性[8]。另外部分學(xué)者也指出化療藥物通過影響腫瘤血管的生成來影響腫瘤生長，進(jìn)而延緩疾病進(jìn)展，而形態(tài)學(xué)的變化往往出現(xiàn)比較遲[11-12]。這在LLOVET等[13]的研究中也得到了證實(shí)，索拉非尼化療藥物使肝癌患者的生存率得到了顯著提高，而病灶最大徑在治療前后卻沒有發(fā)生明顯變化。在我們的治療研究中，有效組治療前后最長徑、最大厚度、最大橫截面積、TV、動(dòng)靜脈期nIC及TI均可見明顯減小，以TI變化率最大，這說明TI變化敏感于形態(tài)學(xué)變化，與前文研究結(jié)果一致。另外在前后進(jìn)行2次化療的19例患者中，其中3例化療效果較好的患者在化療的早期靜脈TI出現(xiàn)了明顯減小，而此時(shí)病灶大小并無明顯變化。因此我們推測，腫瘤內(nèi)部靜脈期TI的變化可能早于最大徑及其他形態(tài)學(xué)的變化，但該結(jié)論還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究證實(shí)。

化療前有效組病灶最大厚度明顯大于無效組，這提示按形態(tài)學(xué)指標(biāo)進(jìn)行化療效果的預(yù)測時(shí)，具有較大厚度的晚期胃癌患者更容易被分配到有效組；而功能學(xué)指標(biāo)化療前有效組均高于無效組，但是缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析其原因，筆者認(rèn)為可能跟本研究治療效果是按照形態(tài)學(xué)改變作為評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)來分組有關(guān)。另外治療后有效組動(dòng)靜脈期TI均明顯低于無效組，化療前后動(dòng)靜脈期TI變化率的療效評價(jià)效能略低于TV減小率，TI這一綜合外部形態(tài)及內(nèi)部成分改變的功能學(xué)指標(biāo)理論上似乎更有預(yù)測優(yōu)勢，該推測有待進(jìn)一步在其他人群中驗(yàn)證。

綜上所述，能譜CT可以準(zhǔn)確顯示病灶的外部形態(tài)及內(nèi)部成分改變，通過對病灶TI尤其是靜脈期TI的測量與計(jì)算，能夠科學(xué)、有效地幫助臨床評估晚期胃癌的化療療效，TI可能會(huì)成為新的療效評估指標(biāo)；結(jié)合病灶形態(tài)學(xué)信息能夠?yàn)橥砥谖赴┗颊吲R床療效做出有效評價(jià)。此外，本研究尚處于初步探索階段，所篩選的化療療效的評估指標(biāo)及預(yù)測指標(biāo)并未真正應(yīng)用于臨床，是否真正實(shí)用還有待在臨床實(shí)踐中進(jìn)一步深入研究。