高利臣，曹仕鵬，魯 虹，2，李 玲，2，李紅麗，羅亞春

（1長沙市中心醫(yī)院，湖南 長沙 410004；2長沙市腫瘤研究所，湖南 長沙 410004；3湖南科技大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，湖南湘潭 411201；4湖南醫(yī)藥學(xué)院，湖南 懷化 418000）

結(jié)核病是嚴(yán)重威脅人類健康的公共衛(wèi)生問題，采用抗結(jié)核藥品的化學(xué)治療是控制結(jié)核病的主要手段［1－2］。目前，臨床常用的二線抗結(jié)核藥品有丙硫異煙胺片、對氨基水楊酸異煙肼片、硫酸阿米卡星注射液、莫西沙星（片、注射液）和左氧氟沙星（膠囊、注射液）等，由于療程長，多需聯(lián)合用藥，導(dǎo)致治療中常出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）而影響治療進程、治療效果及用藥安全［3－5］。本文引用長沙市中心醫(yī)院2017年二線抗結(jié)核藥品ADR報告，并對其進行統(tǒng)計、分析，探尋二線抗結(jié)核藥品所致ADR分布規(guī)律和特點，為臨床合理、安全及有效用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）入選病例為二線抗結(jié)核藥品抗結(jié)核治療；（2）引起ADR可疑藥品中包含二線抗結(jié)核藥品；（3）入選病例為該院2017年度ADR報告匯總病例。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）補充材料后確認(rèn)非二線抗結(jié)核藥品引發(fā)ADR的情況；（2）不能判定為二線抗結(jié)核藥品引發(fā)ADR的其他情況。

1.2 ADR相關(guān)定義 （1）ADR定義：是指合格藥品在正常用法用量情況下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)。（2）ADR報告：是指ADR的發(fā)現(xiàn)、報告、評價和控制的過程。（3）新的ADR：是指藥品說明書中未載明的不良反應(yīng)。（4）藥品嚴(yán)重ADR：是指因服用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)。①引起死亡；②致癌、致畸、致出生缺陷；③對生命有危險并導(dǎo)致人體永久的或顯著的傷殘；④對器官功能產(chǎn)生永久損傷；⑤導(dǎo)致住院或住院時間延長。（5）ADR累及器官系統(tǒng)部位損害定義：是指患者在二線抗結(jié)核藥品抗結(jié)核治療過程中出現(xiàn)可疑ADR反應(yīng)，并產(chǎn)生患者全身性（包括皮膚及其附件）、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、血液及造血系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)、肝或泌尿生殖系統(tǒng)等部位損傷的臨床反應(yīng)。

1.3 ADR判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》，按“肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價及無法評價”6級分類，可疑即報告。見表1。

表1 ADR與臨床用藥相關(guān)性的判定標(biāo)準(zhǔn)Table 1 Criteria for the correlation between ADR and clinical use of drugs

1.4 涉及ADR二線抗結(jié)核藥品用藥信息 二線抗結(jié)核藥品ADR報告中的可疑藥品共涉及7種二線抗結(jié)核藥品，見表2。

表2 二線抗結(jié)核藥品發(fā)生ADR的藥品用藥信息Table 2 Application information of second-line anti-TB drugs resulting of ADR

1.5 數(shù)據(jù)分析 應(yīng)用SPSS 23.0軟件對數(shù)據(jù)資料進行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 在報告的二線抗結(jié)核藥品ADR中，121例患者男性72例（59.50%），女性49例（40.50%）；年齡為15～98歲，其中＞60歲者占57.85%。ADR患者的性別與年齡分布情況見表3。2.2 ADR的藥品劑型及給藥途徑分布 引發(fā)121例患者ADR的二線抗結(jié)核藥品劑型中，主要是注射劑，其中靜脈滴注77例，占63.64%；鞘內(nèi)給藥2例，占1.65%；靜脈注射1例，占0.83%。由口服制劑引起者41例，占33.88%。

表3 二線抗結(jié)核藥品發(fā)生ADR患者的性別與年齡分布Table 3 Distribution of gender and age of patients with ADR due to use of second-line anti-TB drugs

2.3 ADR的藥品種類及構(gòu)成比 121例患者ADR報告中，可疑藥品共涉及7種二線抗結(jié)核藥品，分別是丙硫異煙胺片、對氨基水楊酸異煙肼片、硫酸阿米卡星注射液、鹽酸莫西沙星片、鹽酸莫西沙星注射液、鹽酸左氧氟沙星膠囊和鹽酸左氧氟沙星注射液。引發(fā)患者ADR的藥品主要為莫西沙星（31.40%），其次為左氧氟沙星（23.96%），詳見表4。2.4 ADR累及的器官系統(tǒng)及其主要臨床表現(xiàn) 使用二線抗結(jié)核藥品的患者，121例ADR中最容易發(fā)生的ADR以全身性損害（包括皮膚及其附件損害）為主，占ADR報告的53.91%；其次是中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害，占ADR報告的17.19%。ADR累及的器官系統(tǒng)及其主要臨床表現(xiàn)見表5。

表4 121例二線抗結(jié)核藥品ADR患者可疑藥品使用情況及構(gòu)成比Table 4 Application and constituent ratios of second-line anti-TB drugs used by 121 patients with ADR

表5 使用二線抗結(jié)核藥品的患者ADR累及的器官系統(tǒng)及其主要臨床表現(xiàn)Table 5 Organ system and main clinical manifestations involved in ADR in patients receiving second-line anti-TB drugs

2.5 不同藥品ADR累及的器官系統(tǒng) 121例ADR患者中，最容易發(fā)生ADR的二線抗結(jié)核藥品是莫西沙星和左氧氟沙星，所誘發(fā)的ADR涉及全身性（包括皮膚及其附件）、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)、血液及造血系統(tǒng)。其中以全身性損害為主，50例，占ADR全身性損害的72.46%，占ADR器官系統(tǒng)損害的39.06%；其次是中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害，20例，占ADR中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害的90.91%，占ADR器官系統(tǒng)損害的15.63%；再次是消化系統(tǒng)損害，16例，占ADR消化系統(tǒng)損害的94.12%，占ADR器官系統(tǒng)損害的12.50%。不同藥品所致ADR累及的器官系統(tǒng)損害情況見表6。

表6 使用不同二線抗結(jié)核藥品所致ADR累及的器官系統(tǒng)損害情況（例）Table 6 Organ system damage involved in ADR resulting from use of different second-line anti-TB drugs（No.of cases）

2.6 ADR的類型及轉(zhuǎn)歸 121例ADR患者中，新的嚴(yán)重的ADR者1例，為鹽酸莫西沙星片引起患者血小板減少，停藥后血小板恢復(fù)正常，患者好轉(zhuǎn)；嚴(yán)重的ADR者8例，分別為鹽酸左氧氟沙星注射液、硫酸阿米卡星注射液和對氨基水楊酸異煙肼片引起的3例高熱，鹽酸莫西沙星注射液和硫酸阿米卡星注射液引起的2例過敏性休克，鹽酸莫西沙星引起的2例精神癥狀及硫酸阿米卡星注射液引起的1例腎功能損害，經(jīng)停藥對癥處理，患者均好轉(zhuǎn)和痊愈；一般的ADR者112例。121例ADR患者中，痊愈和好轉(zhuǎn)占97.52%。見表7。

表7 121例ADR患者ADR的類型及轉(zhuǎn)歸Table 7 Types and prognosis of ADR in121 patients with ADR

3 討論

ADR是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)［6］。在121例二線抗結(jié)核藥品ADR患者中，男性多于女性，比例為1.47∶1，基本上與結(jié)核病患者的男女比例一致（男女性別比為1.5～2.1∶1）［7］，可能與男性結(jié)核病的發(fā)病率較高有關(guān)［8］。究其原因，可能是男性承載的社會和經(jīng)濟壓力大，感染發(fā)病機會多，出現(xiàn)的ADR也隨之增多；也可能與女性體內(nèi)藥動學(xué)的差異及其生理周期等相關(guān)［9］。隨著我國人口老齡化，老年結(jié)核病患者明顯增加［10］。本資料顯示，＞60歲的ADR患者70例，占ADR報告的57.85%。老年結(jié)核病患者因生理老化，各系統(tǒng)功能衰退，機體耐受性差，對抗結(jié)核藥物的吸收和代謝能力降低，故ADR發(fā)生率高［11－13］。

本研究中，導(dǎo)致ADR發(fā)生最多的藥物劑型是注射劑，其中由靜脈滴注引起者77例。嚴(yán)重的ADR有9例，包括2例中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，3例高熱，2例過敏性休克，1例腎功能受損，1例血小板減少。雖然全部ADR患者都有好的臨床轉(zhuǎn)歸，但是注射用藥較口服用藥者有更高的危險性，在臨床使用的時候，需進行ADR實時監(jiān)測和主動干預(yù)，并及時作出應(yīng)對措施。導(dǎo)致ADR較多的藥品是莫西沙星和左氧氟沙星，分別占ADR報告的31.40%和23.96%。因氟喹諾酮類藥物既可以口服、肌內(nèi)注射、靜脈注射，也可以進行局部用藥，因此，其ADR在全身和局部均可以發(fā)生［14］，主要引起全身性（包括皮膚及其附件）、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、代謝、肝臟、血液及造血等系統(tǒng)的ADR。

在121例ADR中，過敏性癥狀排第一，臨床表現(xiàn)包括皮膚瘙癢、皮疹、斑丘疹、過敏性皮炎、過敏性休克等。二線抗結(jié)核藥物產(chǎn)生的ADR主要是以藥物及其代謝產(chǎn)物作為半抗原物質(zhì)，在體內(nèi)與蛋白質(zhì)結(jié)合成為全抗原，刺激機體產(chǎn)生抗體，發(fā)生過敏反應(yīng)，藥疹、藥物性肝炎、血液系統(tǒng)損害等均可能與過敏反應(yīng)有關(guān)［15－17］。中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害排第二，主要由莫西沙星和左氧氟沙星引起，臨床表現(xiàn)包括頭暈、胡言亂語、興奮、耳鳴、幻覺、視物旋轉(zhuǎn)、意識模糊、四肢抽搐、煩躁不安、睡眠差等。消化系統(tǒng)損害排第三，也主要由莫西沙星和左氧氟沙星引起，臨床表現(xiàn)包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、腹脹、納差、胃部不適等。

綜上所述，臨床常用二線抗結(jié)核藥品ADR以老年患者居多，其中莫西沙星和左氧氟沙星ADR發(fā)生率較高，主要以全身性損害和中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害為主。二線抗結(jié)核藥品ADR損害常涉及多個器官系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)多種多樣。在二線抗結(jié)核藥品使用過程中，臨床醫(yī)生、藥師、護理人員均需做好臨床監(jiān)測，一旦出現(xiàn)ADR癥狀，須及時停藥，采取適當(dāng)應(yīng)對措施處理ADR癥狀，以保證二線抗結(jié)核藥品臨床使用的合理性和安全性。