劉 濤，馮 雪，翟曉玲，高 智，王建華

(湖北省武漢市中醫(yī)醫(yī)院，湖北 武漢 430014)

糖尿病腎病(diabeticnephropathy，DN)是糖尿病嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，早期起病隱匿，緩慢進(jìn)展，一旦進(jìn)入大量蛋白尿期，腎功能損害的速度加快，且不可逆轉(zhuǎn)。因此，DN早期防治極為重要，也是臨床工作的難點(diǎn)。DN的發(fā)病機(jī)制涉及高糖導(dǎo)致代謝紊亂等多個(gè)方面，炎癥反應(yīng)和凝血功能異常是推動(dòng)DN進(jìn)展的兩個(gè)重要因素[1-2]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，在西藥控制血糖基礎(chǔ)上，配合中醫(yī)藥治療有助于提高DN治療效果[3]。本研究觀察了我院經(jīng)驗(yàn)方益氣補(bǔ)腎方治療早期DN微量白蛋白尿患者療效及對(duì)炎癥指標(biāo)血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、凝血功能指標(biāo)纖維蛋白原(FIB)及早期腎損害指標(biāo)半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(CysC)的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 按WHO診斷分類標(biāo)準(zhǔn)(1999)確診的2型糖尿病。DN診斷按照國際公認(rèn)的Mogensen診斷分期標(biāo)準(zhǔn)[4]，早期DN即Mogensen分期的Ⅲ期[診斷標(biāo)準(zhǔn):出現(xiàn)持續(xù)性微量白蛋白尿(30～300 mg/24 h)或UAER在20～200 μg/min]。同時(shí)排除原發(fā)性高血壓、心力衰竭、泌尿系感染、酮癥酸中毒等引起尿白蛋白增加的因素。

1.1.2中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 按照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腎病分會(huì)制定的《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[5]，證屬脾腎氣虛證者,伴或不伴瘀血征象。主癥:小便頻數(shù)或清長(zhǎng)，或渾濁如脂膏，納呆，疲乏;次癥:面色蒼白，腰膝酸軟，或少尿，肢體水腫; 舌脈:舌淡胖、苔薄白，脈細(xì)帶滑無力。符合DN西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并具備以上主癥2項(xiàng)，次癥2項(xiàng)，同時(shí)符合以上之舌象、脈象，即可確診為DN脾腎氣虛證。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合西醫(yī)DN Ⅲ期診斷診斷，且符合中醫(yī)脾腎氣虛證標(biāo)準(zhǔn)；②空腹血糖(FPG)≤7.8 mmol/L，餐后2 h血糖(2hPG)≤11.1 mmol/L,病情穩(wěn)定2周以上；③血壓<140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);④腎功能正常；⑤曾用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、ARB類藥物者需停用1個(gè)月以上。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①近1個(gè)月內(nèi)有糖尿病酮癥酸中毒及泌尿系感染者；②合并心腦血管、 肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；③因患有精神病未能合作者；④癌癥患者；⑤過敏體質(zhì)或?qū)Ρ局苿┧幬锝M成成分過敏者；⑥妊娠或哺乳期婦女，或準(zhǔn)備妊娠者；⑦近1個(gè)月內(nèi)參加其他臨床試驗(yàn)的患者。

1.3一般資料 按上述標(biāo)準(zhǔn)從2014年9月—2016年9月在本院診治的DN患者中選擇符合條件者60例進(jìn)行研究，隨機(jī)分為2組：治療組30例，男17例，女13例；年齡(50.1±17.2)歲；病程5～18年。對(duì)照組30例，男15例，女15例；年齡(50.9±16.8)歲；病程4～19年。2組患者性別、年齡、病程比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),具有可比性。

1.4治療方法 2組均給予基礎(chǔ)治療，包括：①糖尿病教育。②糖尿病飲食及優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食。③嚴(yán)格控制血糖：選用口服降糖藥物或注射胰島素使受試者在整個(gè)試驗(yàn)過程中FPG<7.8 mmol/L，2hPG<11.1 mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)<8%。④降壓：均服用替米沙坦片(規(guī)格：20 mg/片，海南賽立克藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051172)20 mg，每日1次；血壓仍高者加用鈣離子拮抗劑、利尿劑等其他藥物控制血壓。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服中藥益氣補(bǔ)腎方(黃芪20 g、當(dāng)歸10 g、白術(shù)10 g、黨參15 g、淫羊藿15 g、茯苓15 g、積雪草10 g、川芎10 g、丹參15 g、菟絲子10 g、金櫻子10 g、芡實(shí)10 g、山藥10 g、山茱萸10 g、甘草6 g)。由本院制劑室統(tǒng)一水煎，每劑中藥水煎成200 mL藥液，每日1劑，每日2次分服。2組均治療12周，每2周隨訪1次，12周后檢測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)，評(píng)價(jià)療效。

1.5觀察指標(biāo) 全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定2組治療前后24 h尿微量白蛋白定量(24hUAE)、FPG、HbA1c、血清肌酐(SCr)等。全自動(dòng)血凝分析儀Glauss法測(cè)定FIB水平；免疫比濁法測(cè)定hs-CRP、CysC水平。

1.6療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腎病分會(huì)制定的《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[4]制定。顯效:臨床癥狀消失，尿白蛋白排泄率降至正?；蛳陆?/2以上，血糖、HbA1c在正常范圍，腎功能指標(biāo)正常。有效:臨床癥狀較治療前好轉(zhuǎn)，尿白蛋白排泄率下降不足1/2，血糖、HbA1c有所下降，但未達(dá)到顯效范圍，腎功能指標(biāo)正常。無效:臨床癥狀未改善或惡化，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無變化或升高。

2 結(jié) 果

2.12組臨床療效比較 治療后治療組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療后臨床療效比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后FPG、HbA1c、SCr水平比較 2組治療后FPG、HbA1c水平無明顯變化(P均>0.05)；2組治療后SCr水平均有相對(duì)下降趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

表2 2組治療前后FPG、HbA1c、SCr比較

2.32組治療前后24 hUAE、FIB、hs-CRP、CysC比較 2組治療后24 h UAE、FIB、hs-CRP、CysC水平均較治療前明顯下降(P均<0.05)，且治療組較對(duì)照組改善更顯著(P均<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后24 hUAE、FIB、hs-CRP、CysC比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

3 討 論

隨著糖尿病發(fā)生率的增加，糖尿病已成為我國慢性腎臟病的主要原因之一。一般人群中，糖尿病相關(guān)腎臟損傷所占比高于腎小球腎炎慢性腎臟病(1.23% vs 0.91%)[6]，我國的DN防治任務(wù)日趨繁重。早期診斷及干預(yù)可延緩DN進(jìn)展，從而有利于提高患者生活質(zhì)量，降低病死率。SCr是腎功能檢測(cè)的常用指標(biāo)，但早期腎損害出現(xiàn)時(shí)變化并不明顯。CysC由有核細(xì)胞產(chǎn)生后，可以自由通過腎小球，在腎小管重吸收并降解，幾乎不受其他生理因素影響，被認(rèn)為是能夠評(píng)價(jià)腎小球功能的理想標(biāo)志物。DN微量白蛋白尿期，盡管患者SCr還沒有明顯變化，但血清CysC已出現(xiàn)明顯升高，能更敏感地反映DN的早期腎功能損害情況[7]。本研究亦證實(shí)CysC是反映DN早期腎損害的理想標(biāo)志物，可作為藥物治療早期DN的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

炎癥反應(yīng)是DN持續(xù)發(fā)展的關(guān)鍵因素之一[1]，炎癥細(xì)胞因子水平異常升高與機(jī)體腎功能損傷有密切關(guān)系。DN患者體內(nèi)的固有免疫系統(tǒng)被激活，釋放各種炎癥因子，損傷腎小球內(nèi)皮細(xì)胞，受損的細(xì)胞釋放促炎蛋白，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)[8]。此外，體內(nèi)的抗凝活性也因此減弱，內(nèi)皮細(xì)胞受損導(dǎo)致膜上血栓調(diào)節(jié)蛋白減少而抗凝活性下降，由此所引起的高凝狀態(tài)進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)，加速腎功能惡化[10]。CRP可直接或間接介導(dǎo)腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞損傷,促進(jìn)DN的發(fā)生和發(fā)展，hs-CRP能在低水平上能更好地反映炎癥的存在，是機(jī)體存在亞臨床炎癥的標(biāo)志之一[9]。FIB是肝臟合成的體內(nèi)一種重要的凝血因子，能夠影響血小板聚集和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，引起血管內(nèi)皮損傷，其增高使血漿和全血黏稠度增高，利于腎小球內(nèi)微血栓的形成，是反映凝血亢進(jìn)和纖溶活力下降的指標(biāo)。在2型糖尿病患者，高水平FIB可能是發(fā)生DN的危險(xiǎn)因素和尿蛋白進(jìn)展的預(yù)測(cè)指標(biāo)[10]。本研究觀察到早期DN患者h(yuǎn)s-CRP、FIB水平均明顯增高。

早期DN屬于中醫(yī)學(xué)“消渴”“尿濁”范疇。筆者認(rèn)為，早期DN病位主要在脾，可累及于腎，病機(jī)為脾氣虧虛，脾氣虛無以固攝精微，精微無法正常輸布于全身，加之脾不升清，腎氣不固，故精微滲漏而化為尿濁。此外，血瘀貫穿DN的病程始終。在眾多中醫(yī)古籍中均有消渴病血瘀證表現(xiàn)描述，并有現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究予以證實(shí)[11]。故而以健脾益腎攝精、活血滲濕利水為法的益氣補(bǔ)腎方可針對(duì)性適用于早期DN的治療。益氣補(bǔ)腎方中重用甘溫之黃芪，黨參補(bǔ)中益氣、培補(bǔ)后天之本，以恢復(fù)脾臟“化、運(yùn)、升、統(tǒng)”之職。佐以淫羊藿、菟絲子溫補(bǔ)腎陽以助腎氣；山藥補(bǔ)脾腎之氣；白術(shù)、茯苓健脾利水，滲濕利尿，利水而不傷陰；佐以當(dāng)歸、川芎、丹參、積雪草活血通絡(luò)祛瘀；山萸肉、芡實(shí)、金櫻子益腎固精，甘草助補(bǔ)益而和諸藥，共奏健脾益腎攝精、活血滲濕利水之功，使瘀血袪，脾腎固則尿濁得以清。中藥組方的復(fù)雜性致其作用具有多靶點(diǎn)，多向性。現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，黃芪甲苷可通過抑制p38MAPK信號(hào)通路的活化和HGF的過表達(dá)顯著抑制高糖誘導(dǎo)的人腎小管上皮細(xì)胞凋亡[12]，黃芪多糖可維持足細(xì)胞 nephrin和podocin的表達(dá)[13]；淫羊藿的主要成分淫羊藿苷能通過抑制TGF-β1和Ⅳ型膠原表達(dá)，從而延緩STZ誘導(dǎo)的DN大鼠腎臟損傷[14]；丹參可通過抑制TGF-β1、CTGF、PAI-1等細(xì)胞因子的表達(dá)，從而對(duì)糖尿病大鼠腎臟起保護(hù)作用[15]。

本研究結(jié)果顯示，治療后2組患者24 h UAE、hs-CRP、FIB、CysC水平均較治療前明顯下降，且治療組明顯低于對(duì)照組，提示益氣補(bǔ)腎方能減少早期DN患者尿蛋白排泄，而更有效減輕體內(nèi)亞臨床炎癥反應(yīng)，改善凝血異常是其延緩早期DN進(jìn)展的可能機(jī)制。