賈 斌，李 偉，劉彥勛，涂益鴻，李鄭林，張 勇，高彥軍，張軍波

(廣東省深圳平樂(lè)骨傷科醫(yī)院，廣東 深圳 518000)

下肢創(chuàng)傷或骨科大手術(shù)中易造成靜脈壁牽拉損傷，影響血液流動(dòng)，從而使血液呈高凝狀態(tài)，形成下肢深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)[1-2]。有文獻(xiàn)報(bào)道，骨科大手術(shù)患者總DVT的發(fā)生率可高達(dá)15.7%～58.2%，1%～7.5%的患者進(jìn)而發(fā)生肺栓塞，是導(dǎo)致術(shù)后早期死亡的重要原因之一，因此尋找安全有效的預(yù)防DVT的措施十分重要[3-4]。傳統(tǒng)預(yù)防手段包括機(jī)械療法，抗凝劑、抗血小板藥物以及降黏藥物等，但是由于療效不確切，且易引發(fā)心血管出血或者血小板減少癥等嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此臨床上并未將其作為常規(guī)用藥[5]。近些年，隨著我國(guó)中醫(yī)藥研究的快速發(fā)展，越來(lái)越多的中藥制劑用于心血管病防治領(lǐng)域，并且在預(yù)防和治療DVT方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)[6]。我院骨科根據(jù)平樂(lè)郭氏正骨驗(yàn)方制劑自行研發(fā)的紅桃消腫合劑在臨床上已經(jīng)應(yīng)用多年，尤其是對(duì)下肢骨折患者圍手術(shù)期DVT的預(yù)防具有良好的效果。本項(xiàng)研究嚴(yán)格按照循證醫(yī)學(xué)要求，觀察了不同時(shí)間點(diǎn)紅桃消腫合劑對(duì)下肢骨折患者術(shù)后血栓前狀態(tài)分子標(biāo)志物、免疫功能及炎性因子的影響，探索其作用機(jī)制，為DVT的防治提供臨床理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1入選標(biāo)準(zhǔn) ①患者符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中血瘀證的辨證標(biāo)準(zhǔn)；②ISS評(píng)分11～15分；③初次骨折或者二次骨折時(shí)間間隔超過(guò)2個(gè)月；④入院后3 d內(nèi)可接受手術(shù)；⑤術(shù)前凝血功能和血小板計(jì)數(shù)正常；⑥由患者或家屬簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合上述入選標(biāo)準(zhǔn)者；②既往有下肢靜脈疾病或者靜脈血栓者；③合并其他肝腎功能異常、心血管疾病、造血系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病或者內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；④有抗凝藥物禁忌證者；⑤既往有精神病史者；⑥長(zhǎng)期服用激素類藥物、免疫抑制劑或者其他抗凝藥物者。

1.3一般資料 隨機(jī)選取2014年1月—2016年7月在我院骨科住院并符合上述標(biāo)準(zhǔn)的下肢骨折手術(shù)患者150例，其中男84例，女66例；年齡16～60(38.43±7.26)歲?；颊呦轮珓?chuàng)傷處刺痛拒按，局部淤青腫脹，肌肉緊實(shí)，活動(dòng)障礙，伴有骨摩擦音；舌質(zhì)暗紫，有瘀斑，舌苔薄黃，脈弦；經(jīng)X射線片確診為骨折。由廣東省中醫(yī)院中醫(yī)藥臨床研究方法學(xué)重點(diǎn)研究室人員采用SAS9.2的Proc Plan，完成程序編寫并生成隨機(jī)序列，由交互式網(wǎng)絡(luò)中央隨機(jī)分配系統(tǒng)發(fā)布隨機(jī)人員編號(hào)，將患者分為對(duì)照組75例和觀察組75例。2組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

1.4治療方案 所有患者給予常規(guī)抗感染治療及對(duì)癥治療。對(duì)照組患者采取基礎(chǔ)預(yù)防和物理預(yù)防措施，術(shù)后將患者手術(shù)側(cè)下肢抬高，鼓勵(lì)患者勤翻身，指導(dǎo)患者進(jìn)行主動(dòng)肌力鍛煉，活動(dòng)腳踝及趾關(guān)節(jié)，控制術(shù)后液體輸注量，并于術(shù)后第2天開(kāi)始給予間歇充氣加壓裝置，2次/d。另外，術(shù)后當(dāng)天開(kāi)始給予安慰劑(由深圳平樂(lè)骨傷科醫(yī)院提供，包括5%紅桃消腫合劑處方原藥材)20 g/次口服，3次/d。觀察組患者同樣采取基礎(chǔ)預(yù)防和物理預(yù)防措施，方法與對(duì)照組患者一致。另外，術(shù)后當(dāng)天開(kāi)始給予紅桃消腫合劑(由深圳平樂(lè)骨傷科醫(yī)院提供，粵藥制字Z20080078，組方：當(dāng)歸、生地、元胡、川斷、金銀花、紅花各12 g，川芎、香附、桃仁、牛膝、枳殼、連翹、乳香、沒(méi)藥各9 g，木瓜、桂枝、甘草各6 g)20 g/次口服，3次/d。所有受試者持續(xù)治療2周。

1.5觀察指標(biāo) ①觀察2組患者入院時(shí)及手術(shù)后3 d、14 d血流動(dòng)力學(xué)變化。②采用凝固法檢測(cè)2組患者術(shù)前及術(shù)后3 d、14 d凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)水平，采用金標(biāo)法檢測(cè)血清D-二聚體水平，采用免疫比濁法檢測(cè)血管性血友病因子(vWF)水平。③采用流式細(xì)胞法檢測(cè)2組患者術(shù)前及術(shù)后3 d、14 d血清中CD4+、CD8+細(xì)胞百分比。④采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)2組患者術(shù)前及術(shù)后3 d、14 d腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)、IL-6水平。⑤隨訪12周，記錄2組DVT發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組患者手術(shù)前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較 術(shù)后3 d，2組患者全血黏度高切、毛細(xì)管血黏度和紅細(xì)胞聚集指數(shù)均明顯高于術(shù)前(P均<0.05)。術(shù)后14 d，觀察組患者全血黏度低切、全血黏度高切、毛細(xì)管血黏度以及紅細(xì)胞聚集指數(shù)均明顯低于術(shù)后3 d和對(duì)照組(P均<0.05)，血細(xì)胞比容明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者手術(shù)前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

注：①與手術(shù)前比較，P<0.05；②與術(shù)后3 d比較，P<0.05；③與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組患者手術(shù)前后血栓前狀態(tài)分子標(biāo)志物水平比較 術(shù)后3 d，2組患者APTT較術(shù)前延長(zhǎng)，血清FIB水平較術(shù)前增高，D-二聚體含量較術(shù)前減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；術(shù)后14 d，觀察組患者PT和APTT明顯改善，與術(shù)后3 d和對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；2組患者FIB水平以及D-二聚體水平基本變化趨勢(shì)一致，2組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。術(shù)后3 d，2組患者血清vWF水平明顯高于術(shù)前(P均<0.05)；術(shù)后14 d，觀察組患者血清vWF水平明顯低于術(shù)前和術(shù)后3 d(P均<0.05)，并且明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

2.32組患者手術(shù)前后細(xì)胞免疫水平比較 術(shù)后3 d，2組患者CD4+及CD4+/CD8+明顯降低(P均<0.05)，CD8+明顯升高(P均<0.05)；術(shù)后14 d，觀察組患者CD4+和CD4+/CD8+明顯高于術(shù)后3 d和對(duì)照組(P均<0.05)，CD8+明顯低于術(shù)后3 d和對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表4。

表3 2組患者手術(shù)前后血栓前狀態(tài)分子標(biāo)志物水平比較

注：①與手術(shù)前比較，P<0.05；②與術(shù)后3 d比較，P<0.05；③與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.42組患者手術(shù)前后炎性因子水平比較 術(shù)后3 d，2組患者TNF-α和IL-2水平明顯高于術(shù)前(P均<0.05)；術(shù)后14d，2組患者TNF-α和IL-2水平均明顯低于術(shù)后3 d(P均<0.05)，且觀察組TNF-α水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表4 2組患者手術(shù)前后細(xì)胞免疫水平比較

注：①與手術(shù)前比較，P<0.05；②與術(shù)后3 d比較，P<0.05；③與對(duì)照組比較，P<0.05。

表5 2組患者手術(shù)前后炎性因子水平比較

注：①與手術(shù)前比較，P<0.05；②與術(shù)后3 d比較，P<0.05；③與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.52組患者DVT發(fā)生率比較 隨訪12周后，對(duì)照組有21例(28.0%)患者出現(xiàn)DVT，而觀察組僅有7例(9.33%)患者發(fā)生DVT，觀察組發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。

3 討 論

下肢DVT被認(rèn)為是下肢手術(shù)較為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，易引發(fā)肺栓塞、腦栓塞以及下肢深靜脈功能不全等嚴(yán)重的繼發(fā)性疾病[8]。因此，對(duì)于DVT的防治已經(jīng)成為骨科領(lǐng)域亟待解決的重要難題。隨著近些年我國(guó)中醫(yī)藥研究的逐漸深入，越來(lái)越多的復(fù)方制劑用于DVT的防治[9-10]。中醫(yī)理論認(rèn)為，DVT屬于“脈痹”“股腫”等范疇，因瘀血阻于陰脈，血流不暢，運(yùn)行受阻，濕邪互結(jié)所致；痹在骨則重，在脈則血凝泣，凝則脈不通，血凝而不流。因此，中醫(yī)理論認(rèn)為，瘀血消散則痛腫自除。DVT的病理基礎(chǔ)則為濕熱血瘀，氣血失和，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為DVT的發(fā)病機(jī)制為血液高凝、高黏狀態(tài)是一致的[11-12]。

下肢創(chuàng)傷手術(shù)患者初期發(fā)生深靜脈血栓的癥狀并不明顯，一旦形成DVT，則治療十分困難，因此預(yù)防DVT的形成十分關(guān)鍵。紅桃消腫合劑是深圳平樂(lè)骨傷醫(yī)院骨科根據(jù)平樂(lè)郭氏正骨驗(yàn)方制劑自行研發(fā)的一種復(fù)方制劑，具有活血化瘀、消炎止痛的功效。下肢創(chuàng)傷患者手術(shù)后，血液呈高凝、高黏狀態(tài)；本項(xiàng)研究中，術(shù)后3 d，2組患者全血黏度高切、毛細(xì)管血黏度和紅細(xì)胞聚集指數(shù)均明顯升高，說(shuō)明手術(shù)后患者由于手術(shù)創(chuàng)傷、術(shù)中出血等應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致瘀血阻塞，氣血運(yùn)行不暢。紅桃消腫合劑不僅可改善患者術(shù)后血液高凝狀態(tài)，使患者PT和APTT得到明顯改善，同時(shí)可降低vWF水平和DVT發(fā)生率。

很多研究證實(shí)，手術(shù)后患者免疫功能與治療轉(zhuǎn)歸和預(yù)后密切相關(guān)；外科手術(shù)其實(shí)就是一種變相的“創(chuàng)傷”方式，傷口越大，對(duì)機(jī)體免疫功能影響越嚴(yán)重，患者術(shù)后腫脹越難以消除，更易引發(fā)DVT[13]。TNF-α是重要的炎性因子，參與調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，可以誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-2和IL-6；同時(shí)增強(qiáng)中性粒細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮的黏附性以及增強(qiáng)凝血因子及組織因子的活性[15]。本項(xiàng)研究中，術(shù)后3 d，2組患者免疫功能受到抑制，炎性因子TNF-α和IL-2均明顯高于術(shù)前；術(shù)后14 d，觀察組患者CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于術(shù)后3 d及對(duì)照組，CD8+和TNF-α、IL-2水平均明顯低于術(shù)后3 d及對(duì)照組。說(shuō)明手術(shù)后機(jī)體產(chǎn)生多種炎性因子，抑制T淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生和釋放，造成免疫抑制；而紅桃消腫合劑不僅可提高患者術(shù)后的免疫功能，而且可抑制炎性因子的釋放，具有明顯的抗炎作用。

綜上所述，紅桃消腫合劑可以改善下肢手術(shù)患者術(shù)后血液高凝、高黏狀態(tài)，加速靜脈血液回流，明顯降低下肢DVT的發(fā)生率，同時(shí)具有顯著的調(diào)節(jié)免疫功能和抗炎消腫作用，具有良好的臨床推廣價(jià)值。