李懋，馬媛，梁新新，肖西峰

(空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，西安 710038)

子宮內(nèi)膜息肉為臨床常見宮腔占位性病變，多為良性，為子宮局部內(nèi)膜過度生長形成[1]。病理檢查中提示子宮內(nèi)膜息肉由子宮內(nèi)膜腺體、間質(zhì)和血管組成。不孕婦女中，子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生率較高[2-3]，比例從1.4%～26.0%不等[4]。子宮內(nèi)膜息肉與不孕相關(guān)，在ART助孕治療過程中通過多種方式影響妊娠成功率[5-6]。宮腔鏡診療是目前診斷和治療子宮內(nèi)膜息肉的標(biāo)準(zhǔn)方案[6]。多項(xiàng)研究均推薦不孕癥婦女行助孕治療前，如發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜息肉，先行經(jīng)宮腔鏡子宮內(nèi)膜息肉電切術(shù)(TCRP)后再行助孕治療，可以提高妊娠率[2-3， 7]，并且更加經(jīng)濟(jì)[8-9]。ART助孕過程中，胚胎植入成功的關(guān)鍵是優(yōu)質(zhì)胚胎和良好的子宮內(nèi)膜容受性。研究表明，對子宮內(nèi)膜局部機(jī)械損傷所誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可以增加子宮內(nèi)膜容受性，提高妊娠率，但是TCRP術(shù)往往為電損傷，其對子宮內(nèi)膜容受性是否有影響以及術(shù)后行胚胎移植的最佳時間目前研究較少[10-11]。故本研究對TCRP術(shù)后行ART助孕的患者進(jìn)行研究，期待尋找電切術(shù)后最佳的胚胎移植時間，為臨床實(shí)踐提供參考。

材料與方法

一、研究對象

回顧性分析我院婦產(chǎn)科生殖醫(yī)學(xué)中心2016年2月至2017年5月診斷為子宮內(nèi)膜息肉并行TCRP術(shù)治療的患者的臨床資料。診斷標(biāo)準(zhǔn)及手術(shù)指征均參照2012年美國婦科腔鏡學(xué)會(AAGL)的《子宮內(nèi)膜息肉診斷及治療實(shí)踐指南》[1]。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后病理檢查為良性；不育原因?yàn)榕揭蛩?輸卵管因素、排卵功能障礙、子宮內(nèi)膜異位癥等)、男方因素及不明原因不孕患者；通過IVF/ICSI輔助助孕治療；促排卵方案為長方案/拮抗劑方案；移植胚胎數(shù)為2枚。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥35歲；復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者；宮腔有異常(宮腔粘連等)或子宮畸形的患者；染色體異常行胚胎植入前遺傳學(xué)篩查/診斷(PGD/PGS)助孕患者；取消周期或無可用胚胎等原因未能進(jìn)行胚胎移植的患者；子宮內(nèi)膜息肉復(fù)發(fā)患者；失訪或數(shù)據(jù)缺失的患者。

本研究中無供卵患者，共收集患者650例，按納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最終符合入組條件的患者共311例(總計(jì)374個周期)納入統(tǒng)計(jì)。

二、研究方法

1.分組：將入組患者根據(jù)是否獲得臨床妊娠分為兩組，未獲得臨床妊娠的患者為未妊娠組(135個周期)，獲得臨床妊娠的患者為妊娠組(239個周期)。

2.治療方案：所有患者月經(jīng)干凈3～7 d行TCRP術(shù)，術(shù)后次月進(jìn)行宮腔鏡檢查復(fù)查宮腔，如宮腔恢復(fù)正常則進(jìn)入促排卵周期行IVF/ICSI助孕治療。宮腔恢復(fù)正常標(biāo)準(zhǔn)：宮腔形態(tài)正常，雙側(cè)輸卵管開口可見，子宮內(nèi)膜厚度中等，內(nèi)膜平整無修復(fù)瘢痕及創(chuàng)面，無息肉復(fù)發(fā)，無宮腔粘連。IVF/ICSI助孕治療的促排卵方案按本中心標(biāo)準(zhǔn)長方案、拮抗劑方案進(jìn)行[12]，最終形成胚胎后選擇新鮮或解凍復(fù)蘇的胚胎/囊胚2個進(jìn)行新鮮周期或冷凍周期移植。無論新鮮或凍融胚胎移植周期，患者接受陰道超聲檢查內(nèi)膜情況，如提示息肉復(fù)發(fā)或者宮腔異常者放棄本周期移植[13]。進(jìn)行胚胎移植的患者，在移植后15 d檢測血HCG；若陽性，則移植后4周行超聲檢查，見胎心搏動者記為臨床妊娠。

3.觀察指標(biāo)：記錄患者的年齡、體重指數(shù)(BMI)、不育類型、不育年限、不育因素、孕產(chǎn)史、促排卵方案、助孕方式、子宮內(nèi)膜息肉的位置和數(shù)量，TCRP術(shù)后宮腔恢復(fù)時間，術(shù)后宮腔恢復(fù)正常至胚胎移植的間隔時間，新鮮周期移植/冷凍周期移植的比例，移植的胚胎類型，移植時子宮內(nèi)膜的厚度，內(nèi)膜形態(tài)及妊娠結(jié)局等。

判斷標(biāo)準(zhǔn)及計(jì)算方法：以下指標(biāo)概念參考2009年監(jiān)測輔助生殖技術(shù)國際委員會和世界衛(wèi)生組織修訂的輔助生殖技術(shù)術(shù)語詞匯表[14]。主要指標(biāo)：臨床妊娠：通過超聲診斷圖像觀察到1個或多個妊娠囊；臨床妊娠包括異位妊娠，多個孕囊只記錄為一次妊娠。臨床妊娠率=(臨床妊娠例數(shù)/移植周期數(shù))×100%。次要指標(biāo)：生化妊娠率=(生化妊娠例數(shù)/移植周期數(shù))×100%，異位妊娠率=(異位妊娠例數(shù)/臨床妊娠例數(shù))×100%；早期流產(chǎn)率=(早期流產(chǎn)例數(shù)/臨床妊娠例數(shù))×100%；持續(xù)妊娠率=(孕12周胎兒存活/臨床妊娠例數(shù))×100%。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、兩組一般資料比較

共納入患者311例，總計(jì)374個周期。妊娠組與未妊娠組組間比較，年齡、BMI、不育年限、不育類型、不育因素、孕產(chǎn)次、息肉類型及息肉位置均無顯著性差異(P均>0.05)，妊娠組的術(shù)后宮腔恢復(fù)時間顯著短于未妊娠組(P<0.05)(表1)。

二、兩組助孕過程比較及移植間隔時間的人數(shù)分布

與未妊娠組比較，妊娠組胚胎移植時內(nèi)膜厚度顯著增加(P<0.05)；而宮腔恢復(fù)后至胚胎移植的時間間隔、助孕方式、促排卵方案、內(nèi)膜形態(tài)、胚胎類型和移植周期類型兩組間比較無顯著性差異(P>0.05)(表2)。術(shù)后宮腔恢復(fù)正常至胚胎移植的間隔時間最短時間為24 d，最長時間為639 d，不同時間進(jìn)行胚胎移植的周期數(shù)及臨床妊娠分布比例見圖1。

注：與未妊娠組比較，*P<0.05

表2 兩組助孕各項(xiàng)指標(biāo)比較 [(x-±s)，n(%)]

注：與未妊娠組相比較，*P<0.05

圖1 兩組術(shù)后宮腔恢復(fù)正常至胚胎移植間隔時間的周期數(shù)及臨床妊娠分布比例

三、術(shù)后宮腔恢復(fù)正常至胚胎移植的間隔時間對患者妊娠結(jié)局的影響分析

374個周期中，總臨床妊娠率63.90%，生化妊娠率4.28%。妊娠組異位妊娠率2.09%，早期流產(chǎn)率6.28%，持續(xù)妊娠率91.63%。對組間比較有差異及有臨床意義的混雜因素進(jìn)行調(diào)整[15-16]，調(diào)整變量為：年齡、BMI、術(shù)后宮腔恢復(fù)時間、促排卵方案、內(nèi)膜厚度、移植周期、胚胎類型。建立多元回歸方程行多因素分析，發(fā)現(xiàn)隨著時間間隔的延長，臨床妊娠、生化妊娠、異位妊娠、早期流產(chǎn)、持續(xù)妊娠的變化均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表3)。

表3 術(shù)后宮腔恢復(fù)正常至胚胎移植的間隔時間對患者妊娠結(jié)局的影響分析

四、術(shù)后宮腔恢復(fù)正常至胚胎移植的間隔時間對患者妊娠結(jié)局的影響分層分析

根據(jù)不同的移植周期類型，分別對行新鮮胚胎移植和凍融胚胎移植的患者進(jìn)行分層分析。

1.對新鮮周期移植患者的影響：新鮮周期移植共131個周期，臨床妊娠率69.47%，生化妊娠率3.05%，妊娠組的新鮮胚胎移植患者異位妊娠率為2.20%，流產(chǎn)率為7.69%，持續(xù)妊娠率為90.11%。建立多元回歸方程，調(diào)整BMI、促排卵方案、內(nèi)膜厚度、胚胎類型、年齡行多因素分析，結(jié)果提示隨時間間隔的延長，臨床妊娠、生化妊娠、早期流產(chǎn)、持續(xù)妊娠的變化均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。異位妊娠由于樣本量過少，未能得出結(jié)果(表4)。

2.對冷凍周期移植患者的影響：冷凍周期移植共243個周期，臨床妊娠率60.91%，生化妊娠率4.94%，妊娠組的冷凍胚胎移植患者異位妊娠率為2.03%，流產(chǎn)率為5.41%，持續(xù)妊娠率為92.57%。建立多元回歸方程，調(diào)整BMI、促排卵方案、內(nèi)膜厚度、胚胎類型、年齡行多因素分析，提示隨時間間隔延長，臨床妊娠、生化妊娠、異位妊娠、早期流產(chǎn)、持續(xù)妊娠的變化均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表5)。

表4 術(shù)后宮腔恢復(fù)正常至胚胎移植的間隔時間對新鮮胚胎移植周期妊娠結(jié)局的影響

表5 術(shù)后宮腔恢復(fù)正常至胚胎移植的間隔時間對冷凍胚胎移植周期妊娠結(jié)局的影響

討 論

子宮內(nèi)膜息肉為常見良性病變，在ART助孕治療過程中，其通過多種途徑影響妊娠成功率[5-6]：首先，阻礙精子在宮腔里的游動，其次，占位性病變影響胚胎的植入，另外，子宮內(nèi)膜息肉存在孕激素不敏感，息肉部位胚胎種植困難，并且，息肉局部會產(chǎn)生免疫微環(huán)境紊亂，影響胚胎的著床種植[17]。多項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)TCRP術(shù)后可以提高妊娠率，其中包括自然妊娠、人工受精及IVF助孕的患者[3]。

盡管目前對于ART助孕前切除子宮息肉有助于提高妊娠成功率已達(dá)成共識，但關(guān)于TCRP術(shù)后最佳胚胎移植間隔時間尚無定論。Madani等[18]于2009年報(bào)道了在促排卵過程中發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜息肉行TCRP術(shù)治療并在當(dāng)月進(jìn)行了胚胎移植的8例少見病例，手術(shù)與胚胎移植的時間間隔為2～16 d，其中4名獲得了臨床妊娠。該研究認(rèn)為如能證實(shí)TCRP術(shù)的安全性，對于促排過程中發(fā)現(xiàn)的子宮內(nèi)膜息肉，可進(jìn)行手術(shù)的同時進(jìn)行胚胎移植，可以降低周期取消率。但尚缺乏大樣本的調(diào)查研究論證，臨床尚不能普遍實(shí)施。臨床醫(yī)療過程中多為TCRP術(shù)次月之后，再考慮ART助孕或胚胎移植。Eryilmaz等[4]于2012年以TCRP術(shù)后6個月為界，將患者分為兩組，統(tǒng)計(jì)兩組患者的妊娠結(jié)局，總共納入60例患者，電切術(shù)后至IVF周期開始的時間<6個月29人，>6個月為31人。受精率、胚胎種植率和臨床妊娠率在兩組間比較沒有差異。因此認(rèn)為只要宮腔恢復(fù)正常了，TCRP術(shù)對子宮內(nèi)膜容受性沒有影響，可積極進(jìn)行胚胎移植術(shù)助孕。但該研究納入人數(shù)較少，對時間的分組不夠細(xì)化。Pereira等[19]于2016年進(jìn)一步對TCRP術(shù)后行新鮮胚胎移植的487名患者的間隔時間與妊娠率進(jìn)行了比較，將患者分為3組，分別為術(shù)后1月、術(shù)后2～3月、術(shù)后>3月行胚胎移植。3組臨床妊娠率分別為48.5%、 48.3%和48.6%，自然流產(chǎn)率4.56%、4.65%和4.05%，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論認(rèn)為TCRP術(shù)后的等待沒有必要，可以在術(shù)后盡早行胚胎移植術(shù)。但該研究納入的患者沒有包含術(shù)后間隔時間長于5個月的病例，并且該研究沒有包含凍融胚胎移植的患者。

本研究中，TCRP術(shù)后至胚胎移植的時間間隔最短為24 d，最長為639 d，隨訪時間長達(dá)2年。在總?cè)巳汉头謱臃治鲋芯窗l(fā)現(xiàn)間隔時間對活產(chǎn)率產(chǎn)生影響，本研究結(jié)果與既往文獻(xiàn)[4，19]結(jié)論相同，即TCRP術(shù)后如宮腔恢復(fù)正常了，則可盡快進(jìn)行ART助孕或胚胎移植，無需等待。本研究雖然樣本量與Pereira等[19]的研究接近，但本課題隨訪時間長，間隔時間跨度大，同時包含了新鮮胚胎移植周期和凍融胚胎移植周期，彌補(bǔ)了既往研究的不足。

但本研究也具有一定局限性，成功的胚胎著床需要良好的子宮內(nèi)膜容受性和優(yōu)質(zhì)的胚胎，本研究未能獲得完整的胚胎質(zhì)量評分的數(shù)據(jù)。胚胎質(zhì)量與年齡相關(guān)，這也在臨床成為共識。故本研究通過納入、排除標(biāo)準(zhǔn)將高齡(即分娩年齡≥35歲)患者排除，僅納入了年齡≤34歲的患者進(jìn)行研究，以降低因胚胎質(zhì)量問題導(dǎo)致研究的偏性。另外，本研究中新鮮周期患者臨床妊娠率為69.5%，遠(yuǎn)高于Pereira等[19]的研究，這也與不同年齡的研究人群有關(guān)系。

綜上，現(xiàn)有文獻(xiàn)及共識均認(rèn)為，經(jīng)宮腔鏡TCRP術(shù)可有效提高子宮內(nèi)膜息肉的不孕婦女的妊娠成功率，本研究發(fā)現(xiàn)，對于行IVF/ICSI助孕的年輕患者，TCRP術(shù)后如宮腔恢復(fù)正常，其至胚胎移植的不同間隔時間可獲得相近的妊娠率，因此臨床上可在TCRP術(shù)后積極進(jìn)行ART助孕的胚胎移植。