滕玉竹 徐勝前 龔勛 童輝 王欣榮 縱何香 潘美娟

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以對(duì)稱性外周多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的慢性炎癥性疾病，其關(guān)節(jié)損傷的基本病理改變?yōu)榛ぱ?，骨與關(guān)節(jié)損傷是導(dǎo)致RA患者關(guān)節(jié)畸形、功能障礙甚至最終功能致殘的主要原因。局部骨侵蝕和全身骨丟失是RA患者骨與關(guān)節(jié)損傷的兩大表現(xiàn)形式，目前臨床上反映RA患者局部骨侵蝕的最常用手段為雙手X線攝片，但雙手X線攝片僅僅根據(jù)有無(wú)關(guān)節(jié)間隙狹窄及骨侵蝕進(jìn)行Ⅰ～Ⅳ期的簡(jiǎn)單分級(jí)[1]，而沒(méi)有對(duì)關(guān)節(jié)間隙狹窄及骨侵蝕進(jìn)行量化評(píng)判，因此存在一定缺陷，尤其在臨床治療中的療效觀察方面顯示出明顯不足。Sharp評(píng)分是針對(duì)雙手X線片上關(guān)節(jié)間隙狹窄及骨侵蝕的量化指標(biāo)，雖然Sharp評(píng)分能較好地反映RA患者骨與關(guān)節(jié)的損傷，但臨床實(shí)踐當(dāng)中卻觀察到即便經(jīng)過(guò)正規(guī)藥物治療，RA患者的關(guān)節(jié)畸形仍有逐漸加重的現(xiàn)象，因此探討Sharp評(píng)分的影響因素，尤其是疾病活動(dòng)性或藥物治療對(duì)雙手X線Sharp評(píng)分的影響等，將有助于臨床醫(yī)師找到延緩RA患者骨與關(guān)節(jié)損傷的最佳方法。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2010年1月至2017年8月在本院住院的RA患者648例，診斷均符合2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟關(guān)于RA的分類標(biāo)準(zhǔn)。其中男118 例，女 530 例；年齡 17～87 歲，中位年齡 56（47～65）歲；病程 0.03～50 年，中位病程 7（2～13）年。

1.2 臨床資料 記錄RA患者的一般資料，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量和病程；記錄RA患者的各項(xiàng)臨床指標(biāo)：包括28個(gè)關(guān)節(jié)的疾病活動(dòng)度評(píng)分（28-joint disease activity score，DAS28）、ESR、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）、抗環(huán)瓜氨酸多肽（cyclic citrullinated peptide，CCP）；記錄RA患者改變病情抗風(fēng)濕藥（disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs）包括生物制劑的使用情況等。

1.3 雙手X線分期及Sharp評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[2]對(duì)所有RA患者進(jìn)行雙手X線攝片，并參照雙手X線分期（Ⅰ～Ⅳ期）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期。同時(shí)由2位放射科醫(yī)師采用盲法進(jìn)行Sharp評(píng)分，對(duì)雙手包括腕部的18個(gè)區(qū)域進(jìn)行關(guān)節(jié)間隙狹窄評(píng)分，17個(gè)區(qū)域進(jìn)行骨侵蝕評(píng)分。關(guān)節(jié)間隙狹窄評(píng)分范圍0～4分，關(guān)節(jié)骨侵蝕評(píng)分范圍0～5分。所有區(qū)域關(guān)節(jié)間隙狹窄總分0～144分，骨侵蝕總分為170分，Sharp評(píng)分的總分為0～314分。

1.4 分組情況 按照年齡分為≤30歲、31～50歲、51～70歲、＞70歲4組；按照病程分為≤1年、＞1～3年、＞3～5年、＞5～10年、＞10～15年、＞15～20年、＞20 年 7組；按照DAS28分為緩解或低滴度活動(dòng)組（DAS28＜3.2分）、中度活動(dòng)組（3.2分≤DAS28≤5.1分）、重度活動(dòng)組（DAS28＞5.1分）3組。按治療情況不同分為正規(guī)使用DMARDs或生物制劑超過(guò)6個(gè)月組、未正規(guī)使用DMARDs或生物制劑或使用不超過(guò)6個(gè)月組兩組。RF＞14IU/ml為 RF陽(yáng)性組，RF≤14IU/ml為 RF陰性組?？笴CP＞25IU/ml為抗CCP陽(yáng)性組，抗CCP≤25IU/ml為抗CCP陰性組。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料呈非正態(tài)分布，以 M（P25～P75）表示，組間比較采用Wilcxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)或Kruskal-Wallis H秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用ROC曲線計(jì)算Sharp評(píng)分的截點(diǎn)值，采用多元線性回歸和多元logistic回歸分析影響RA患者Sharp評(píng)分的因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同性別、年齡和病程組患者Sharp評(píng)分比較 女性患者Sharp評(píng)分高于男性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；不同年齡組患者Sharp評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；不同病程組患者Sharp評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），且隨著病程延長(zhǎng)，Sharp評(píng)分呈逐漸增高趨勢(shì)，前3個(gè)不同病程組間Sharp評(píng)分中位數(shù)的增長(zhǎng)值分別為4.5分/年和2.5分/年，當(dāng)病程＞5～10年后，Sharp評(píng)分出現(xiàn)了快速的增長(zhǎng)（ΔSharp評(píng)分達(dá)到8.6分/年），見(jiàn)表 1。

表1 不同性別、年齡和病程組患者Sharp評(píng)分比較

2.2 不同臨床指標(biāo)組患者Sharp評(píng)分比較 不同DAS28組患者Sharp評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），隨著DAS28增加，Sharp評(píng)分呈逐漸增高趨勢(shì)。RF陽(yáng)性組Sharp評(píng)分明顯高于陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；抗CCP陽(yáng)性組Sharp評(píng)分明顯高于陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見(jiàn)表 2。

表2 不同臨床指標(biāo)組患者Sharp評(píng)分比較

2.3 不同藥物治療組患者Sharp評(píng)分比較 正規(guī)使用DMARDs或生物制劑超過(guò)6個(gè)月組（n=205）Sharp評(píng)分為41（9～92.5）分，未正規(guī)使用 DMARDs或生物制劑或使用不超過(guò) 6 個(gè)月組（n=443）Sharp 評(píng)分為 30（5～104）分，兩組患者Sharp評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.249，P＞0.05）。

2.4 多元線性回歸分析影響RA患者Sharp評(píng)分的因素 以年齡、病程、RF、抗CCP、DAS28為自變量，以Sharp評(píng)分為應(yīng)變量，多元線性回歸分析顯示：年齡與Sharp評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（P＜0.01），病程和DAS28與Sharp評(píng)分均呈正相關(guān)（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 RA患者Sharp評(píng)分的多元線性回歸

2.5 RA患者X線分期與Sharp評(píng)分的ROC曲線 以Sharp評(píng)分為檢驗(yàn)變量，X線分期為狀態(tài)變量（0為Ⅰ～Ⅱ期，1為Ⅲ～Ⅳ期）進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：Sharp評(píng)分與X線分期的 AUC為 0.958，P＜0.01，當(dāng)約登指數(shù)為0.781時(shí)為最大臨界值，即Sharp評(píng)分截點(diǎn)值為20.5分，其靈敏度為0.86，特異度為0.93，見(jiàn)圖1。

圖1 RA患者X線分期與Sharp評(píng)分的ROC曲線

2.6 多元logistic回歸分析影響RA患者Sharp評(píng)分的因素 以性別（1=男，2=女）、年齡、病程、RF、抗 CCP、DAS28、是否正規(guī)使用DMARD藥物包括生物制劑（0=否，1=是）為自變量，以 Sharp評(píng)分（0=≤20.5分，1=＞20.5分）為應(yīng)變量進(jìn)行多元logistic回歸分析，結(jié)果顯示：性別（OR=1.842，95%CI：1.015～3.346，P＜0.05）、病程（OR=1.334，95%CI：1.265～1.406，P＜0.01）和 DAS28（OR=1.262，95%CI：1.058～1.505，P＜0.05）是 RA 患者Sharp評(píng)分的危險(xiǎn)因素。

3 討論

RA是以侵蝕性、對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的慢性全身性疾病，常導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷和殘疾[3]。觀察RA患者關(guān)節(jié)病變與結(jié)構(gòu)損傷的主要依據(jù)是X線平片，Sharp評(píng)分在對(duì)RA患者關(guān)節(jié)間隙狹窄與骨侵蝕的量化評(píng)判上優(yōu)于X線分期[4]。

雖然不同年齡組間RA患者Sharp評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且多元線性回歸分析顯示Sharp評(píng)分與年齡呈負(fù)相關(guān)，但多元logistic回歸分析結(jié)果并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)年齡與Sharp評(píng)分的相關(guān)性。Innala等[5]研究發(fā)現(xiàn)年齡≥58歲組RA患者的放射學(xué)進(jìn)展大于年齡＜58歲組（P＜0.01），且高齡是放射學(xué)進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，原因可能是≥58歲的RA患者沒(méi)有接受正規(guī)的DMARDs和生物制劑治療的比例更高，其結(jié)果還表明女性的放射學(xué)進(jìn)展低于男性，但本研究顯示女性RA患者Sharp評(píng)分高于男性。本研究還發(fā)現(xiàn)隨著病程延長(zhǎng)，Sharp評(píng)分有逐漸增高趨勢(shì)，但病程在3年以內(nèi)的RA患者的Sharp評(píng)分上升相對(duì)緩慢，病程每增加1年，Sharp評(píng)分進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)增加33.4%，與Terao等[6]的研究結(jié)果一致。因此需重視病程在3年以內(nèi)的RA患者的早期治療，因?yàn)榇穗A段RA患者骨與關(guān)節(jié)損傷的進(jìn)展是相對(duì)緩慢的。

本研究發(fā)現(xiàn)不同DAS28組患者Sharp評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且隨著DAS28的增加，Sharp評(píng)分有逐漸增加的趨勢(shì)。多元logistic回歸分析結(jié)果顯示DAS28每增加1分，Sharp評(píng)分進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)增加26.2%。國(guó)內(nèi)外研究均證實(shí)高DAS28、長(zhǎng)病程是RA患者關(guān)節(jié)破壞的潛在危險(xiǎn)因素[7-10]。由此可見(jiàn)，DAS28確實(shí)為RA患者Sharp評(píng)分的危險(xiǎn)因素，高疾病活動(dòng)性的患者具有更嚴(yán)重的骨破壞，應(yīng)積極控制RA患者的疾病活動(dòng)性對(duì)其骨的破壞。有關(guān)RF和抗CCP與Sharp評(píng)分相關(guān)性的文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果不盡相同。Terao等[6]、吳殿臣等[11]研究均提示RF陽(yáng)性組與抗CCP陽(yáng)性組Sharp評(píng)分進(jìn)展更快，但Porto等[12]則未發(fā)現(xiàn)抗CCP陽(yáng)性與陰性組間Sharp評(píng)分有明顯差異。本研究發(fā)現(xiàn)RF陽(yáng)性組和抗CCP陽(yáng)性組患者Sharp評(píng)分均高于陰性組，但并沒(méi)有證實(shí)RF和抗CCP為Sharp評(píng)分的危險(xiǎn)因素，因此，確切的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)。

DMARDs包括生物制劑藥物具有改善和延緩病情的作用，但在有效的控制疾病活動(dòng)的前提下，能否延緩或抑制放射學(xué)進(jìn)展（Sharp評(píng)分）卻是治療的難點(diǎn)。Jansen等[14]的Meta分析證實(shí)：隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，不論使用何種DMARDs，Sharp評(píng)分均呈逐漸增長(zhǎng)趨勢(shì)，只是增長(zhǎng)速率不同而已。Terao等[6]、朱琦等[13]的研究也得出相似的結(jié)論：使用DMARDs與RA患者Sharp評(píng)分均無(wú)相關(guān)性。本研究顯示正規(guī)使用DMARDs或生物制劑超過(guò)6個(gè)月組和未正規(guī)使用DMARDs或生物制劑或使用不超過(guò)6個(gè)月組患者Sharp評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見(jiàn)，DMARDs包括生物制劑藥物治療并不能延緩或抑制RA患者骨與關(guān)節(jié)損傷的進(jìn)程，這也從一方面解釋了為何部分RA患者經(jīng)過(guò)藥物治療后臨床癥狀得到緩解，但關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞卻仍在加重；但本研究為橫斷面調(diào)查研究，DMARDs治療時(shí)機(jī)不盡相同，病程的不同、正規(guī)DMARDs治療療程均可能是導(dǎo)致這一結(jié)果潛在的原因，國(guó)外有研究顯示，除了高疾病活動(dòng)性外，生物制劑的過(guò)早停用也與RA患者骨破壞進(jìn)展有關(guān)[15]。因此前瞻性地觀察正規(guī)DMARDs治療（尤其是長(zhǎng)療程）對(duì)Sharp評(píng)分的影響將會(huì)更好地回答這一問(wèn)題。

綜上所述，女性、長(zhǎng)病程和高DAS28均是RA患者雙手Sharp評(píng)分的危險(xiǎn)因素，但藥物治療的干預(yù)對(duì)Sharp評(píng)分影響很小。這提示廣大臨床醫(yī)師在RA治療中應(yīng)特別關(guān)注女性RA患者，同時(shí)要盡早開始正規(guī)治療，積極有效控制疾病活動(dòng)度，力爭(zhēng)最大限度地延緩RA患者骨與關(guān)節(jié)的損傷。