楊旭燕 胡 鈴偵

楊旭燕，博士，主任醫(yī)師，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科副主任、浙江省醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會副主任委員、浙江省醫(yī)學(xué)會變態(tài)反應(yīng)學(xué)分會副主任委員、浙江省醫(yī)師協(xié)會風(fēng)濕病學(xué)分會副會長、浙江省醫(yī)師協(xié)會內(nèi)科學(xué)分會常務(wù)委員、中國醫(yī)師協(xié)會風(fēng)濕病學(xué)會骨質(zhì)疏松學(xué)組委員、海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會風(fēng)濕免疫病學(xué)專業(yè)委員會常務(wù)委員、海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會風(fēng)濕免疫病學(xué)專業(yè)委員會（浙江分會）候任主任委員。曾先后到美國南加州大學(xué)、賓夕法尼亞大學(xué)做訪問學(xué)者。多年來從事自身免疫性疾病的臨床和基礎(chǔ)研究，主要研究方向為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的免疫學(xué)發(fā)病機制。主持國家自然科學(xué)基金、浙江省自然科學(xué)基金、浙江省科技計劃等多項科研項目。在《JR heum at ol》《Aut oi m m un R ev》《JC l i n Im m unol》等國際期刊發(fā)表論文多篇。主編《臨床免疫學(xué)進展》一書。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematous，SLE）是一種以多器官系統(tǒng)受累和多種自身抗體陽性為主要特征的系統(tǒng)性自身免疫性疾病。肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一種累及到肺部小血管的疾病，其根本特點是肺循環(huán)阻力的不斷增加，最終導(dǎo)致肺動脈壓力升高以及右心功能衰竭。北京協(xié)和醫(yī)院對其25年間的住院死亡患者進行分析發(fā)現(xiàn)，1986—2005年感染、狼瘡腦病和狼瘡腎炎是SLE的三大最常見死亡原因，而2006—2012年，PAH取代狼瘡腎炎成為SLE的第三大死亡原因[1]。同時，與西方國家不同，在我國結(jié)締組織病（connective tissue disease，CTD）相關(guān)性的PAH（CTD-PAH）中，系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)肺動脈高壓（SLEPAH）發(fā)病率最高（49%），而且SLE-PAH患者的死亡率也顯著高于其他SLE患者[2]。為此，國家風(fēng)濕病數(shù)據(jù)中心與中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究協(xié)作組（CSTAR）組織了國內(nèi)風(fēng)濕科、心內(nèi)科、呼吸科和影像科等多學(xué)科專家依據(jù)國際及我國的臨床診治經(jīng)驗和證據(jù)，于2015年1月制定了《中國成人系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)肺動脈高壓診治共識》[3]。本文將對這一共識作一述評。

1 發(fā)病機制

SLE導(dǎo)致肺動脈壓力增高的原因和發(fā)病機制非常復(fù)雜，尚未完全闡明，目前認(rèn)為主要包括以下4點。

1.1 肺血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常 SLE患者內(nèi)皮細(xì)胞受損，可以導(dǎo)致血管的收縮與舒張因子如內(nèi)皮素、前列環(huán)素、一氧化氮（NO）間的不平衡，從而導(dǎo)致PAH。但目前導(dǎo)致SLE患者的內(nèi)皮細(xì)胞損傷進而引起肺血管重塑的因素尚不明確[4]。

1.2 炎癥與免疫機制 在CTD-PAH中，已發(fā)現(xiàn)在血管周圍有巨噬細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的浸潤，并且這種炎癥模式已經(jīng)在叢狀病變和肺部感染引起的其他血管病變中得到證實[5]。因此，炎癥機制被認(rèn)為可能在SLE-PAH發(fā)病機制中起到作用[4]。此外，SLE-PAH患者肺動脈中存在各種自身抗體，如抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體、抗核抗體、抗核糖核蛋白抗體、抗磷脂抗體及其他一些免疫介質(zhì)[6]。且一些病例報道顯示免疫抑制治療可有效降低SLE-PAH患者的PAH[7-8]。

1.3 肺栓塞 研究表明，肺血管血栓的形成與心臟瓣膜贅生物脫落等引起的肺栓塞是繼發(fā)性SLE-PAH的重要發(fā)病機制。SLE患者抗磷脂抗體的異常增高、天然抗凝血機制的下調(diào)、PLT與纖維蛋白原濃度的上調(diào)都促進了血栓的形成[9]。

1.4 肺間質(zhì)纖維化 長期的炎性刺激與缺血缺氧，導(dǎo)致肺組織成纖維細(xì)胞增加，從而導(dǎo)致肺組織纖維化。嚴(yán)重肺間質(zhì)纖維化將導(dǎo)致肺血管床容量減少，肺循環(huán)壓力增加，從而引起繼發(fā)性SLE-PAH[10-11]。

2 臨床特點

SLE-PHA臨床表現(xiàn)主要包括SLE本身的表現(xiàn)和PAH的表現(xiàn)兩個方面。PAH的臨床表現(xiàn)與原發(fā)性肺動脈高壓（idiopathic pulmonary artery hypertension，IPAH）十分相似，早期主要表現(xiàn)為活動耐量下降、呼吸困難、咯血等，逐漸出現(xiàn)呼吸困難癥狀加重，甚至右心功能不全、反復(fù)暈厥等。臨床上如果出現(xiàn)不能解釋的呼吸困難都應(yīng)考慮PAH的可能，部分不典型患者早期還可僅僅表現(xiàn)為干咳，運動后惡心、嘔吐。它的體征包括左側(cè)胸骨旁抬舉感、肺動脈瓣第二心音亢進、分裂，劍突下心音增強；胸骨左緣第二肋間收縮期噴射性雜音；肺動脈明顯擴張時，可出現(xiàn)肺動脈瓣關(guān)閉不全的舒張早期反流性雜音；右室擴張時，胸骨左緣第四肋間聞及三尖瓣全收縮期反流性雜音，吸氣時增強。晚期右心衰竭者可見頸靜脈充盈、肝臟腫大、外周水腫、腹水及肢端發(fā)冷。輔助檢查中，可出現(xiàn)氨基末端B型腦鈉肽前體水平升高與右心室功能受損嚴(yán)重程度成正比、肺功能檢查顯示一氧化碳彌散率（diffusing capacity for carbon monoxide，DLCO）下降、超聲心動圖顯示右心擴大、右心功能不全等表現(xiàn)。胸部高分辨CT可顯示相關(guān)間質(zhì)性肺病或肺靜脈閉塞。

3 早期診斷

如何早期發(fā)現(xiàn)PAH在SLE中的表現(xiàn)，進而對PAH進行早期診斷和干預(yù)治療，是影響SLE-PAH預(yù)后的重要因素。SLE-PAH的早期診斷分為兩個層面：首先，在PAH的亞臨床期，即患者尚無明顯臨床癥狀時，需要對SLE高?；颊哌M行規(guī)律隨診和有效篩查。如SLE同時伴有抗磷脂抗體綜合征，處于妊娠前或妊娠期的患者應(yīng)當(dāng)特別注意其患PAH的可能性[4]。同時，推薦對雖無PAH癥狀，但是病情活動的SLE患者（尤其存在心包炎、胸膜炎時），或存在抗核糖核蛋白抗體陽性和/或雷諾現(xiàn)象的患者行PAH篩查，并依據(jù)其病情活動與癥狀行規(guī)律篩查[3]。也有少數(shù)研究報道了其他與SLE-PAH相關(guān)的預(yù)測因子，如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞抗體[12]，升高的血清內(nèi)皮素[13]等。其次，在PAH的臨床期，即患者已出現(xiàn)心悸、活動后氣短等癥狀，確診PAH后，重視SLE的其他臨床表現(xiàn)以進一步確診SLE。因為在SLE-PAH中，早期聯(lián)合強化SLE治療可改善SLE-PAH預(yù)后[14]。

3.1 SLE-PAH的診斷標(biāo)準(zhǔn) SLE-PAH的診斷應(yīng)符合1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會制定的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時符合PAH的診斷標(biāo)準(zhǔn)。右心導(dǎo)管檢查（right heart catheterization，RHC）是PAH診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，確診PAH必須依靠RHC。但是在目前的臨床實踐中，國內(nèi)開展比例相對不高，硬件缺乏、學(xué)科間合作不夠、患者對檢查的畏懼感和相對較貴的檢查費用都是妨礙RHC普及的重要因素。與IPAH類似，目前對于SLE-PAH的最普遍的診斷流程是依據(jù)歐洲心臟病及呼吸病協(xié)會（ESC/ERS）的PAH診斷治療指南[15]進行，其對于PAH的診斷主要基于癥狀及超聲心動圖。采納的篩查手段主要如下。

3.1.1 心臟超聲檢查 經(jīng)胸壁超聲心動圖（TTE）篩查PAH是公認(rèn)的無創(chuàng)傷性檢查方法。國際推薦TTE疑診PAH的標(biāo)準(zhǔn)：三尖瓣最大反流速度（TRV）＞2.8m/s，肺動脈收縮壓（PASP）＞36mmHg；同時提示PAH的征象還包括：右房室擴大、室間隔形狀及功能異常、右室壁增厚及主肺動脈擴張等。

3.1.2 肺功能檢查 彌散功能：DLCO下降；通氣功能：用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）正常；DLCO 呈下降趨勢，且FVC/DLCO升高（尤其是FVC/DLCO＞1.6），應(yīng)警惕PAH的可能。

3.1.3 RHC RHC是PAH診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，建議在所有疑似PAH患者中使用RHC以確診，確定嚴(yán)重程度并排除左側(cè)心臟疾病[16]。在靜息狀態(tài)下，RHC發(fā)現(xiàn)平均肺動脈壓（mPAP）≥3.3kPa，肺血管阻力（PVR）≥3個 Wood單位，且毛細(xì)血管楔壓≤2kPa的狀態(tài)，即為PAH。

3.2 SLE-PAH的鑒別診斷 確診SLE-PAH后還需要鑒別其為原發(fā)性或繼發(fā)性，如SLE繼發(fā)的抗磷脂抗體綜合征；SLE并發(fā)肺間質(zhì)病或淋巴細(xì)胞細(xì)支氣管炎；SLE合并瓣膜病變肺動脈狹窄或肺靜脈閉塞病等病因?qū)е翽AH。

4 治療

4.1 治療目標(biāo) 最大程度地改善患者的預(yù)后，提高患者的生活質(zhì)量；短期目標(biāo)就是延緩臨床惡化的時間。推薦雙重達(dá)標(biāo)：SLE病情緩解和PAH的臨床達(dá)標(biāo)。特別需強調(diào)的是要避免僅憑肺動脈壓力的變化判斷治療是否達(dá)標(biāo)，應(yīng)當(dāng)個體化評判，將PAH作為SLE系統(tǒng)受累的一部分進行全面的綜合評估。

4.2 原發(fā)病SLE治療 原發(fā)病SLE治療對改善和穩(wěn)定PAH的病情至關(guān)重要：（1）SLE活動而PAH未達(dá)標(biāo)：積極的誘導(dǎo)緩解治療，大劑量糖皮質(zhì)激素，免疫抑制劑可選擇環(huán)磷酰胺（CTX）、霉酚酸酯（MMF）等。（2）SLE 緩解且PAH已達(dá)標(biāo)：維持緩解治療，小劑量糖皮質(zhì)激素，免疫抑制劑選擇可長期應(yīng)用的MMF、硫唑嘌呤（AZA）、甲氨蝶呤（MTX）或羥氯喹（HCQ）等。（3）SLE活動而PAH已達(dá)標(biāo)：兼顧SLE其他受累系統(tǒng)的病情，中到大劑量糖皮質(zhì)激素，免疫抑制劑可考慮CTX、MMF或AZA。（4）SLE緩解而PAH未達(dá)標(biāo)：SLE維持緩解治療的基礎(chǔ)上加強PAH的治療。

4.3 PAH治療 PAH治療包括一般治療、肺血管擴張治療和其他治療。因為缺乏SLE-PAH患者的治療試驗研究，目前SLE-PAH治療主要依據(jù)IPAH的試驗研究結(jié)果制定。

4.3.1 一般治療 包括吸氧、利尿、抗凝、強心，這是針對所有SLE-PAH未達(dá)標(biāo)患者的基礎(chǔ)治療，如PAH已持續(xù)達(dá)標(biāo)則可考慮逐漸減停相關(guān)治療。當(dāng)PaO2持續(xù)＜8kPa（60mmHg）或動脈血氧飽和度＜91%時，建議持續(xù)吸氧以維持PaO2＞8kPa。利尿劑的選擇與劑量應(yīng)由醫(yī)師根據(jù)患者個體化情況制定，但需監(jiān)測其腎功能和血液生化指標(biāo)?？诜鼓幬锟煽紤]根據(jù)個體特異性單獨使用，但應(yīng)注意其溶血傾向（Ⅱb，c）[17-18]。目前已經(jīng)證實PAH患者使用地高辛可急性改善心輸出量，但其長期給藥的療效還未知。

4.3.2 肺血管擴張治療 （1）鈣通道阻滯劑（CCBs）：研究報道＜1%的長期服用CCBs的CTD-PAH患者，癥狀可以得到改善[19]，因此SLE-PAH患者可嘗試使用CCBs并隨訪，但需要視改善情況決定是否長期使用。（2）內(nèi)皮素受體拮抗劑：內(nèi)皮素-1通過與肺血管平滑肌細(xì)胞的內(nèi)皮素受體結(jié)合而發(fā)揮血管收縮劑和促有絲分裂作用。拮抗劑如安倍生坦、波生坦、馬西替坦等均可改善PAH癥狀。（3）5型磷酸二酯酶抑制劑和鳥苷酸環(huán)化酶激動劑：抑制環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）降解5型磷酸二酯酶，可通過NO/cGMP途徑引起血管舒張。西地那非、他達(dá)那非和伐地那非3種5型磷酸二酯酶抑制劑均可引起顯著的肺血管舒張。（4）前列環(huán)素類似物和前列腺素受體激動劑:前列環(huán)素主要由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生并誘導(dǎo)所有血管床的有效血管舒張。貝前列素、依前列醇、伊洛前列醇等可有效改善患者的運動能力或血流動力學(xué)。對于單一靶向藥物無效或病情危重時，可以考慮以2種甚至3種藥物聯(lián)合使用。

4.3.3 其他治療 肺移植術(shù)（經(jīng)充分藥物治療仍療效不佳者）與球囊房間隔造口術(shù)（姑息性治療手段或肺移植前的過渡性治療措施）[16]。

5 預(yù)后

PAH的病因不同，對其預(yù)后的影響也有很大不同[20]。PAH診斷時的WHO功能分級[21]和6分鐘步行測試[22]是IPAH生存的有力預(yù)測因子。Chow等[23]對23項觀察性研究進行系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，升高的PASP、雷諾現(xiàn)象、血小板減少癥、妊娠、肺血管炎、抗心磷脂抗體、叢狀病變、血栓形成和感染均與SLE-PAH患者生存率下降有關(guān)，而狼瘡疾病活動度、腎炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病則與SLE-PAH患者生存率無關(guān)。在我國的一項隊列研究中，SLE-PAH患者l、3、5年生存率分別為 87.1%、79.1%和62.9%[24]。另外，主動護理與聯(lián)合PAH靶向治療可提高重癥SLE-PAH患者的短期生存率[25]。

總之，PAH是SLE患者的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，預(yù)后很差。早期診斷、早期治療是改善SLE患者預(yù)后的關(guān)鍵，強調(diào)在SLE基礎(chǔ)疾病的治療上合理選用PAH靶向治療藥物。