費(fèi) 娜, 程力群

(江南大學(xué)附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 江蘇 無錫, 214062)

近年來，卒中作為單病種致殘率最高的疾病，已成為中國的第一致死病因。目前中國已進(jìn)入老齡化社會(huì)，而腦卒中因其高發(fā)病率、高病死率與高致殘率給社會(huì)、家庭帶來了沉重負(fù)擔(dān)。腦梗死是卒中的最常見類型，占70%～80%, 而后循環(huán)腦梗死占15%～20%[1], 相對(duì)診斷困難，且治療效果不佳，故尋求新的治療方案與治療策略成為當(dāng)前最熱門也是最重要的研究方向之一。阿加曲班作為一種新藥，已越來越多地被應(yīng)用到臨床中。本研究選取采用阿加曲班治療的急性后循環(huán)腦梗死患者作為觀察對(duì)象，現(xiàn)將治療效果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月—2017年9月本院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性后循環(huán)腦梗死患者76例作為研究對(duì)象，男40例，女36例，年齡39～88歲，隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組，各38例。觀察組男21例，女17例，平均年齡(62.0±13.1)歲; 對(duì)照組男19例，女19例，平均年齡(65.0±14.1)歲。2組患者發(fā)病時(shí)間12～72 h, 均符合1995年第4屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2], 并經(jīng)頭顱CT或腦MRI確診為急性后循環(huán)腦梗死。2組患者入院時(shí)均無嚴(yán)重的全身合并癥，無明顯出血傾向及出血性疾病，近期無大手術(shù)或活動(dòng)性出血。2組患者一般資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

① 對(duì)照組: 采用常規(guī)治療，予抗血小板聚集、他汀類藥物調(diào)脂穩(wěn)定斑塊，調(diào)控血壓、血糖，改善腦循環(huán)等治療。② 觀察組: 采用阿加曲班注射液(達(dá)貝，天津藥物研究院藥業(yè)生產(chǎn))治療。在入院的第1、2天內(nèi)，予30 mg阿加曲班針加入生理鹽水100 mL中，持續(xù)12 h靜脈滴注, 2次/d, 共6支/d; 此后5 d, 以10 mg阿加曲班注射液加入生理鹽水100 mL中靜滴，每次維持3 h, 2次/d, 共2支/d。治療7 d結(jié)束后，采用對(duì)照組的治療方案。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前后，對(duì)2組患者進(jìn)行美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分及Barthel指數(shù)測(cè)定，并檢測(cè)血液流變學(xué)指標(biāo)，如全血黏度切變率、全血相對(duì)切變率指數(shù)、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積。

1.4 安全性評(píng)價(jià)

2組患者入院后均進(jìn)行腦CT或腦MRI檢查，治療前均查入院常規(guī)(血尿糞常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、心電圖)，治療后復(fù)查血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能，以觀察不良反應(yīng)。觀察組患者在應(yīng)用阿加曲班治療期間及阿加曲班治療結(jié)束后第2天進(jìn)行凝血功能檢測(cè)、血栓彈力圖(西芬斯血栓彈力圖，北京樂普醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司)檢測(cè)。根據(jù)阿加曲班說明書，肝功能異?；颊呤褂冒⒓忧鄷r(shí)應(yīng)減少劑量。此次研究未納入肝功能異常病例。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

治療后，阿加曲班治療組的神經(jīng)功能缺損評(píng)分與Barthel指數(shù)均顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表1。治療后，觀察組的血液流變學(xué)指標(biāo)顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表2。應(yīng)用阿加曲班第2天，觀察組患者凝血功能中部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶時(shí)間(TT)顯著升高，但在阿加曲班減量應(yīng)用及停用阿加曲班的第2天，復(fù)查APTT指標(biāo)已顯著降低，恢復(fù)至正常范圍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 觀察組血栓彈力圖結(jié)果顯示，在應(yīng)用阿加曲班60 mg/d時(shí)，凝血因子活性(R)顯著升高、凝血綜合指數(shù)(CI)顯著下降，而在阿加曲班減量至停藥期間，患者R、CI指標(biāo)隨即至正常范圍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表3。

表1 2組治療前后NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)比較

與治療前比較 ,*P<0.05, 與對(duì)照組比較，#P<0.05。

表2 2組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

與治療前比較, *P<0.05; 與對(duì)照組比較, #P<0.05。

表3 觀察組治療期間及治療后凝血功能、血栓彈力圖部分指標(biāo)比較

與阿加曲班60 mg/d時(shí)比較, *P<0.05。

3 討 論

目前，國內(nèi)越來越多的醫(yī)院已常規(guī)開展在腦梗死發(fā)病3 h內(nèi)進(jìn)行重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓治療，但因人們對(duì)腦梗死的危害性重視不足，往往會(huì)錯(cuò)過就醫(yī)的最佳時(shí)間。就目前而言，中國急性缺血性卒中(AIS)患者的靜脈溶栓治療率僅2.4%, 其中使用rt-PA溶栓治療者僅1.6%。關(guān)于后循環(huán)腦梗死，目前缺乏其溶栓隨機(jī)對(duì)照研究。大腦后循環(huán)即椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)供應(yīng)的腦組織，包括中腦、腦干、小腦、丘腦、部分顳葉和枕葉皮質(zhì)。后循環(huán)腦梗死是因血管狹窄、原位血栓形成或血栓性閉塞后引起后循環(huán)動(dòng)脈局部缺血的一組臨床綜合癥，最常見原因是椎基底動(dòng)脈粥樣斑塊形成或動(dòng)脈壁剝離引起的動(dòng)脈閉塞和心源性栓子脫落引起的動(dòng)脈栓塞，同時(shí)伴有血流動(dòng)力學(xué)的改變。相較于前循環(huán)腦梗死，后循環(huán)腦梗死的病死率、致殘率更高，卻難以在溶栓時(shí)間窗內(nèi)對(duì)患者及時(shí)進(jìn)行評(píng)估并實(shí)施溶栓治療，而血管內(nèi)治療需在有經(jīng)驗(yàn)的卒中中心、有資質(zhì)的血管內(nèi)治療醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行，以上種種導(dǎo)致目前對(duì)于急性后循環(huán)腦梗死的治療還以抗血小板聚集、降血脂穩(wěn)定斑塊、清除自由基、改善腦部血液循環(huán)、營養(yǎng)腦神經(jīng)為主。在抗凝治療中，普通肝素因其可引起較多的出血并發(fā)癥，未得到廣泛應(yīng)用，而對(duì)于低分子肝素，日本指南(2004)認(rèn)為其對(duì)于發(fā)病48 h內(nèi)的腦血栓的治療無充足依據(jù)。

阿加曲班是一種新型的直接凝血酶抑制劑，選擇性高，可針對(duì)性抑制游離的及與血凝塊結(jié)合的凝血酶，作用強(qiáng)度相當(dāng)，能與凝血酶活性位點(diǎn)產(chǎn)生可逆性的結(jié)合，其作用過程主要是影響/阻礙血漿纖維蛋白形成，凝血因子Ⅴ、Ⅷ和ⅩⅢ的活化，蛋白酶C的活化，包括抑制血小板聚集。在阿加曲班的應(yīng)用過程中，尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)抗體形成，從其藥代動(dòng)力學(xué)過程來看，在阿加曲班持續(xù)給藥過程中時(shí)，血藥濃度可迅速上升，因其半衰期較短，停藥后可從血中迅速消除，即無蓄積性，給藥24 h后，在尿液、糞便的原藥、代謝物的總排泄量就可達(dá)一半。

本研究結(jié)果顯示，急性后循環(huán)腦梗死患者規(guī)范使用阿加曲班后, NIHSS評(píng)分顯著低于對(duì)照組, Barthel指數(shù)則顯著高于對(duì)照組，提示在后循環(huán)腦梗死治療的急性期應(yīng)用阿加曲班，可使患者神經(jīng)功能缺損程度得到較大改善，日常生活活動(dòng)能力得到較好恢復(fù)，即阿加曲班的療效顯著優(yōu)于普通抗血小板聚集治療組。本研究還顯示，阿加曲班可降低全血黏度切變率、全血相對(duì)切變率指數(shù)、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積，再次表明阿加曲班可顯著降低血液黏稠度。研究[3-4]證實(shí)，阿加曲班能通過抑制局部凝血酶，起到增加腦梗死病灶的腦血流量，改善高凝狀態(tài)，最終達(dá)到保護(hù)缺血半暗帶的目的。本研究監(jiān)測(cè)觀察組患者應(yīng)用阿加曲班過程中(60 mg/d、20 mg/d)以及用藥后的凝血功能、血栓彈力圖指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用阿加曲班第2天，觀察組患者凝血功能中APTT升高顯著，但在阿加曲班減量應(yīng)用及停用阿加曲班第2天，復(fù)查APTT指標(biāo)已恢復(fù)至正常范圍，與北美一項(xiàng)研究[5]結(jié)果一致，且觀察者患者治療期間中未發(fā)現(xiàn)明顯的出血不良反應(yīng)。通過對(duì)觀察組治療前后血常規(guī)中血小板的監(jiān)測(cè)，證實(shí)阿加曲班對(duì)血小板計(jì)數(shù)無影響。血栓彈力圖涵蓋了血液離開血管后從凝血到纖溶的凝血全過程，一方面可動(dòng)態(tài)觀察凝血過程，另一方面可提示機(jī)體是否存在高凝狀態(tài)。觀察組應(yīng)用阿加曲班60 mg/d及20 mg/d的第2日抽血查血栓彈力圖結(jié)果顯示, R、CI指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即在應(yīng)用阿加曲班60 mg/d時(shí)，血液處于低凝狀態(tài)，為凝血因子性低凝，存在一定出血傾向，而在阿加曲班減量至停藥期間，患者R、CI指標(biāo)隨即至正常范圍。本研究發(fā)現(xiàn)，在阿加曲班治療結(jié)束后，再次復(fù)查觀察組患者的凝血功能、血栓彈力圖，指標(biāo)均恢復(fù)正常，且對(duì)肝腎功能未有影響。

綜上所述，阿加曲班應(yīng)用在急性后循環(huán)腦梗死患者的治療過程中，療效肯定，可顯著緩解腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損，提高日常生活活動(dòng)能力，且未發(fā)現(xiàn)明顯副作用。