孟小麗，張雷，王曉虎，趙珂珂，舒俊，任轉琴*

新生兒高膽紅素血癥是新生兒時期的常見疾病之一，約70%的新生兒會在出生后早期出現(xiàn)黃疸，但新生兒出生后的膽紅素水平是一個動態(tài)變化的過程，因此在診斷高膽紅素血癥時需考慮其胎齡、日齡和是否存在高危因素。對于胎齡≥35 w的新生兒，目前多采用2004年美國Bhutani等所制作的新生兒小時膽紅素列線圖或美國兒科學會推薦的光療參考曲線作為診斷或干預標準參考[1]。當膽紅素水平超過95百分位時定義為高膽紅素血癥，應予以干預。新生兒膽紅素腦病是高膽紅素血癥的嚴重并發(fā)癥之一，病死率極高，是兒童聽力障礙、視覺異常及智力發(fā)育落后的重要原因[2]。目前，常規(guī)磁共振成像及其功能MRI作為一種無創(chuàng)、無輻射、無損傷的診斷技術，能較好地顯示解剖結構細節(jié)，對組織結構的細微病理變化敏感，較超聲、CT更有優(yōu)勢，能為臨床評估高膽紅素血癥新生兒的預后情況、判斷高膽紅素血癥是否合并腦損傷提供更多、更客觀的影像學依據(jù)[3]。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選擇2015年1月至2017年7月寶雞市中心醫(yī)院收治的重度高膽紅素血癥，即血清總膽紅素(serum total bilirubin，TSB)水平≥342 μmol/L且胎齡≥35 w的新生兒55例作為研究對象，根據(jù)有無并發(fā)膽紅素腦病分為高膽組35例，腦病組20例，其中高膽組中男20 例，女15例；出生體重(3.19±0.83) kg；出生日齡(5.6±1.5) d；TSB為(374.16±38.83) μmol/L。腦病組中男12 例，女8例；出生體重(3.16±0.79) kg；出生日齡(5.3±1.4) d；TSB為(452.58±39.28) μmol/L；均排除腦部疾病、先天畸形等患兒。選取同期生理性黃疸的新生兒(TSB＜85 μmol/L)30例作為正常對照組，其中男16例，女14例，出生體重(3.15±0.91) kg，出生日齡(5.5±1.5) d。各組在性別、體重及出生日齡等方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。所有參與研究者監(jiān)護人均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 MR影像檢查

檢查前15～20 min患兒口服或灌腸10%水合氯醛(30～40 mg/kg)。掃描時患兒外耳道置隔音棉塞，并用塑性海綿墊固定頭顱，定位線對準聽眥線。采用GE Signa EXCITE TwinSpeed 1.5 T HD MR掃描儀，頭部8通道相控陣線圈，行常規(guī)軸位T1加權成像(T1WI)、T2加權成像(T2WI)和擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)。掃描參數(shù)：層厚4 mm，間距0.4 mm，視野：24 cm×24 cm，激勵次數(shù)(NEX)為2；T1WI：TR=650 ms，TE=35 ms；T2WI：TR=3000 ms，TE=150 ms；DWI：b=0、800 s/mm2。利用GE AW4.4后處理工作站軟件對圖像進行處理。

1.3 定性及定量分析

1.3.1 定性分析

由兩位主治以上醫(yī)師分別對顱腦MRI進行閱片，重點觀察基底節(jié)區(qū)域的表現(xiàn)，對比周圍大腦皮質信號，判斷信號有無升高，對有異議的病例經討論后取得一致意見。

1.3.2 定量分析

利用MRI后處理軟件選取雙側蒼白球(globus pallidus，GP)、丘腦底核(subthalamic nucleus，STN)、背側丘腦(thalamus，T)為感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，測量其T1WI及T2WI信號強度，分別測量3次求其平均值；計算GP/T、STN/T比值得到蒼白球和丘腦底核的相對信號強度。

1.4 統(tǒng)計學分析

應用Excel建立數(shù)據(jù)庫，計量數(shù)據(jù)以表示，采用SPSS 21.0進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗進行比較；多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD事后分析；通過對腦病組蒼白球、丘腦底核相對信號強度行受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析，計算其最佳臨界值和敏感度、特異度及準確性，預測腦病的發(fā)生情況。檢驗顯著性水準α=0.05。

表1 各組基底節(jié)區(qū)信號強度情況(n/%)Tab.1 Situation of basal ganglia signal intensity in different groups (n/%)

圖1 各組新生兒蒼白球T1WI信號強度。A：膽紅素腦病新生兒，男，日齡5 d，可見蒼白球對稱性高信號，邊界清楚(如箭所示)；B：高膽紅素血癥新生兒，女，日齡4 d，蒼白球信號強度輕度增高(如箭所示)；C：對照組新生兒，女，日齡5 d，蒼白球呈等信號改變(如箭所示)Fig. 1 The globus pallidus T1WI signal intensity of the newborns in each group. A: Bilirubin encephalopathy neonatal, male, 5 days of age, with globus pallidus high signal of symmetry and clear boundary(as indicated by the arrows); B: Neonatal with hyperbilirubinemia, female, 4 days of age, with slight increase in the signal intensity of globus pallidus(as indicated by the arrows); C: Neonates in the control group, female, 5 days of age, with globus pallidus isointensity (as indicated by the arrows).

圖2 高膽組和腦病組T1WI蒼白球和丘腦底核相對信號強度的ROC曲線圖Fig. 2 ROC curves of the relative signal strength of T1WI on bilateral globus pallidus and hypothalamus in high bilirubin group and encephalopathy group.

表2 各組新生兒間不同腦區(qū)相對信號強度Tab.2 The relative signal intensity of different brain regions in each group

2 結果

2.1 血清總膽紅素水平顱腦MRI特征變化的關系

雙側基底節(jié)T1WI出現(xiàn)對稱性高信號的例數(shù)隨著血清總膽紅素水平升高而增加，各組間差異有顯著統(tǒng)計學意義(χ2=19.005，P＜0.01)，見表1、圖1。

2.2 各組間GP/T、STN/T 比值分析及結果比較

腦病組、高膽組、對照組3組間GP/T、STN/T在T1WI像差異有顯著的統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，而在T2WI像差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。高膽組和腦病組T1WI像GP/T、STN/T的ROC曲線下面積分別為0.824、0.814，最佳臨界點分別為1.56、1.63，敏感度分別為84.2%、73.7%，特異度分別為74.6%、88.9%。見表2、圖2。

2.3 膽紅素腦病組隨訪情況

20例膽紅素腦病中有10例在3個月至1歲內復查了頭顱MRI檢查，其中有4例出現(xiàn)雙側蒼白球T2WI對稱性高信號，臨床出現(xiàn)不同程度腦癱表現(xiàn)，且這4例初次檢查均出現(xiàn)蒼白球、底丘腦T1WI對稱性高信號(圖3)。余6例未見MRI異常信號及臨床癥狀。

3 討論

黃疸是新生兒期常見的臨床表現(xiàn)，可分為生理性和病理性，病理性黃疸如不及時治療，嚴重者可并發(fā)膽紅素腦病，造成神經系統(tǒng)永久性損害甚至死亡[4]。近年來，隨著國家二胎政策開放，高齡產婦增多，高危兒增多；醫(yī)改要求降低平均住院天數(shù)，提升床位周轉率，部分“高危兒”流失到院外，得不到及時監(jiān)護和干預，故新生兒高膽紅素血癥又有上升趨勢。

3.1 新生兒高膽紅素血癥腦損傷的作用機制

高膽紅素血癥腦損傷的病理生理是由于血中游離膽紅素異常增高，新生兒期血腦屏障功能尚不完善，膽紅素進入腦組織，浸潤沉積于基底節(jié)等部位，導致神經細胞中毒。由于新生兒時期基底節(jié)神經細胞生理及生化代謝旺盛，耗氧量及能量需求大，故血清膽紅素超選擇性沉積于蒼白球，并損害神經元細胞和神經膠質細胞，引起神經元細胞凋亡，神經膠質細胞的線粒體功能改變。

3.2 新生兒高膽紅素血癥腦損傷急性期的MRI定性研究

MRI已經成為新生兒膽紅素腦病的常規(guī)檢查手段[3]。研究表明[5-6]，蒼白球T1WI對稱性信號增高是新生兒膽紅素腦病的重要特征，本研究中腦病組出現(xiàn)雙側蒼白球T1WI高信號例數(shù)達70%，與文獻研究一致。但在臨床工作中蒼白球T1WI信號升高不僅見于膽紅素腦病，低血清膽紅素水平亦可出現(xiàn)蒼白球T1WI對稱性高信號。本研究中對照組有3例、高膽組有13例也出現(xiàn)蒼白球、底丘腦T1WI高信號，分析原因發(fā)現(xiàn)7例患兒母親合并妊娠期糖尿病，4例患兒母親羊水Ⅲ度污染，5例早產兒和低體重兒，說明蒼白球T1WI高信號可能還與圍生期高危因素有關[2，7]，本文未對高膽紅素血癥的高危因素做進一步研究，有待后續(xù)研究中進一步展開。另外，蒼白球T1WI信號升高應區(qū)別于新生兒時期部分腦白質正常髓鞘化發(fā)育所引起的高信號改變。新生兒髓鞘化通常發(fā)生于特定的部位如內囊后肢、丘腦腹外側核等區(qū)域，而且隨著年齡的增長，T1WI高信號不但不會消失，其信號升高的程度和范圍反而會不斷増加。

3.3 新生兒高膽紅素血癥腦損傷急性期的MRI定量研究

近年來有學者通過測量新生兒雙側蒼白球的T1WI信號強度將其量化，較為客觀，具有一定可行性[8-9]，但由于檢查設備不同、參數(shù)設置條件、檢查條件不同以及患者個體差異等，使得所測的信號強度存在差異，因此本研究量化了高膽紅素血癥新生兒雙側GP、T、STN的信號強度，且通過GP/T、STN/T比值計算出蒼白球、底丘腦的相對信號強度，避免以上因素對試驗的影響。結果顯示，GP/T、STN/T比值在T1WI像各組間差異有統(tǒng)計學意義，而T2WI像差異無統(tǒng)計學意義。研究表明[10]，新生兒時期由于基底節(jié)神經細胞生理及生化代謝旺盛，耗氧量大，故血清膽紅素超選擇性沉積于蒼白球，常表現(xiàn)為蒼白球T1WI對稱性高信號，可能是由于大量的膽紅素沉積于基底節(jié)區(qū)影響了主磁場的均勻性，使得T1弛豫時間縮短，因此雙側蒼白球T1WI呈高信號改變。通過ROC曲線計算出GP/T、STN/T比值的最佳臨界值、特異度、敏感度，結果顯示，當新生兒患重癥高膽紅素血癥時，GP/T、STN/T分別超過1.56、1.63，需高度警惕膽紅素腦病的發(fā)生。

3.4 新生兒高膽紅素血癥腦損傷慢性期的MRI特征

膽紅素毒性作用分為聚集、結合、沉積3個步驟，分別對應了膽紅素對腦損傷的3個階段：可逆性損傷、可復性損傷、不可逆性損傷，前兩個階段對腦的損傷是可逆的，第3個階段對腦損傷是不可逆的[11]。有研究表明，T1WI高信號只是一種瞬態(tài)現(xiàn)象，在1～3 w后消失，與疾病長期預后無必然聯(lián)系[9]。當相同部位在慢性期轉變?yōu)門2WI對稱性高信號時，則提示預后不良[12-13]。本研究中高膽組有13例出現(xiàn)蒼白球T1WI高信號，通過電話隨訪均未出現(xiàn)神經系統(tǒng)癥狀，但對10例膽紅素腦病新生兒進行MRI隨診，其中4例出現(xiàn)相同部位T2WI高信號，且均出現(xiàn)不同程度的腦癱表現(xiàn)，提示膽紅素毒性作用對腦組織造成不可逆性損傷；而T2WI像未出現(xiàn)蒼白球高信號的6例腦病患兒均發(fā)育正常，無膽紅素腦病的后遺表現(xiàn)，因此，當T1WI高信號轉變?yōu)門2WI高信號多提示預后不良。

新生兒高膽紅素血癥是臨床常見的疾病，重者可發(fā)展為膽紅素腦病。對于重度高膽紅素血癥新生兒，T1WI像GP/T、STN/T比值超過1.56、1.63時，高度提示膽紅素腦病的可能；當相同部位在慢性期轉變?yōu)門2WI對稱性高信號時，多提示預后不良。此外，對于合并圍生期高危因素的患兒、早產兒、低體重兒，由于腦組織發(fā)育不成熟，血腦屏障功能不完善，抵御膽紅素侵襲的能力較弱，必要的MRI檢查有助于早期監(jiān)測膽紅素腦損害的發(fā)生。