楊 揚(yáng) 楊融輝 吳 斌 苗 苗 廖愛軍

臨床資料患者，女，76歲。以周身皮下多發(fā)結(jié)節(jié)伴右下肢皮膚潰爛2個(gè)月而入院。患者2個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)頸部、胸腹部、背部、四肢大小不等紫紅色結(jié)節(jié)，部分結(jié)節(jié)融合成片，形成大包塊，初始表面顏色暗紅，無潰爛，無瘙癢、疼痛等不適，未予特殊處置。后結(jié)節(jié)逐漸增大，出現(xiàn)水皰、滲液、潰爛，伴腫脹、疼痛，無發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛。10天前于外院皮膚科，行腹部皮損部位病理活檢提示非霍奇金淋巴瘤，后進(jìn)行胸腹部增強(qiáng)CT提示胃竇十二指腸占位性病變，胃鏡檢查(取胃竇部病變行病理活檢)提示：胃非霍奇金彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。遂就診于我院血液科門診，以彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤繼發(fā)皮膚受累收入院?；颊咂鸩∫詠碛斜I汗、初期無發(fā)熱，后期出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39℃，無手腳麻木，右下肢腫脹疼痛，無眉毛脫落，2個(gè)月來體重下降約3 kg。否認(rèn)外傷史，家族中無類似病史。

體格檢查：發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)中等，神清，胸、腹背部、四肢皮膚可見多個(gè)隆起紫紅色結(jié)節(jié)，質(zhì)硬，無觸痛。較小者約0.2 cm×0.3 cm，較大者約1.5 cm×1.2 cm，部分互相融合成大片腫塊，右下肢大部分腫塊表面破潰、糜爛伴深褐色水皰，無異味(圖1)。頸部、雙側(cè)腋下及雙側(cè)腹股溝均可捫及多個(gè)腫大淋巴結(jié)，大者約2.4 cm×1.5 cm，小者約1.0 cm×0.4 cm質(zhì)硬，活動(dòng)度差，無觸痛。余系統(tǒng)檢查未見明顯異常。

實(shí)驗(yàn)室檢查：CA125：90.26 U/mL；血清β2微球蛋白：7.80 mg/L。

血、尿、便常規(guī)、肝腎功能、生化及風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病篩查均未見明顯異常。

影像學(xué)檢查：胸腹部增強(qiáng)CT：雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)及鈣化；雙肺間質(zhì)性改變，雙肺炎性改變；心包積液；心包膜及縱隔多個(gè)結(jié)節(jié)，胸腹部皮下多個(gè)結(jié)節(jié)；雙側(cè)胸膜局限性增厚；不除外胃竇、十二指腸占位性病變；胰腺改變；膽汁淤積，雙腎上腺飽滿；考慮右腎中極占位性病變，腹盆腔、右側(cè)腹股溝區(qū)占位；腹膜增厚及腹腔多發(fā)淋巴結(jié)影；直腸壁厚，盆腔少量積液。

骨髓穿刺檢查：骨髓中未見淋巴瘤細(xì)胞。

組織病理檢查示：皮損部位組織病理檢查：(腹壁腫物)非霍奇金淋巴瘤，B細(xì)胞型，免疫表型符合DLBCL，生發(fā)中心來源，免疫組化:CD20彌漫連片(+)，CD3散在(+)，CD21顯示FDC網(wǎng)消失，CK(-)，Ki67(80%)，CD10(+)，Mum-l(-)，Bcl-2(-)，Bcl-6(-)，c-myc(-) (圖2a)。

胃鏡下取組織病理檢查示：(胃竇小彎，大彎)：胃非霍奇金彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，非生發(fā)中心來源， 免疫組化:Bcl-2(弱+);Bcl-6(-);CD10(-);CD19(弱+);CD5(+);Ki-67(90%+);MUM-1(-);EBER原位雜交(-);CD20(部分+);PAX5(+);CD10(-)。(圖2b)

診斷：非霍奇金淋巴瘤(彌漫大B細(xì)胞型)IV期IPI評(píng)分5分 繼發(fā)皮膚受累。

治療：針對(duì)患者右下肢皮膚破潰、糜爛嚴(yán)重，予患者局部抗感染等對(duì)癥處理，由于患者家屬拒絕化療，予患者應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素治療1天，后患者出現(xiàn)嗜睡，反應(yīng)遲鈍，胡言亂語，小便失禁，不能排除是否存在顱內(nèi)淋巴瘤浸潤(rùn)，家屬放棄治療，未能行頭顱MRI檢查進(jìn)一步確認(rèn)。

圖1 右下肢大部分腫塊表面破潰、糜爛伴深褐色水皰，(a：足踝部，b：小腿部皮膚改變) 圖2 a：(腹壁腫物)真皮中下部及皮下組織彌漫性腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)，瘤細(xì)胞胞體較大；核呈圓形或橢圓形，核膜增厚，可見多個(gè)明顯的核仁。核染色質(zhì)粗，分裂相多見腫瘤細(xì)胞薄膜CD20表達(dá)強(qiáng)陽(yáng)性，CD3陽(yáng)性,CD21顯示FDC網(wǎng)失,CK(-),Ki67(80%),CD10(+),Mum-l(-),Bcl-2(-),Bcl-6(-),c-myc(-)(免疫組化，×200) ；b:胃(竇小彎、大彎)膜黏腺體間彌漫的淋巴樣細(xì)胞浸潤(rùn)性生長(zhǎng),CD20表達(dá)強(qiáng)陽(yáng)性，CD3(-)、CD21(-)、Ki67(90%)、(免疫組化，×200)

討論淋巴瘤皮膚受累分為原發(fā)性皮膚淋巴瘤及淋巴瘤繼發(fā)皮膚受累兩種。原發(fā)性皮膚淋巴瘤病變多較局限，淋巴瘤繼發(fā)皮膚受累常表現(xiàn)為周身皮膚多處病變[1]。原發(fā)性皮膚淋巴瘤較為常見，常為T細(xì)胞為主型，B細(xì)胞來源較為少見。WHO-EORTC(world health orgnaization-european orgnaization for research and treatment of cancer)定義原發(fā)性皮膚B細(xì)胞淋巴瘤(primary cutaneous B-cell lymphoma, PCBCL)為發(fā)病初期僅有皮膚病變，至少6個(gè)月內(nèi)無皮膚以外擴(kuò)散跡象的B細(xì)胞淋巴瘤[2,3]。另有文獻(xiàn)報(bào)道，原發(fā)性皮膚淋巴瘤及DLBCL繼發(fā)皮膚受累均可累及頭、頸和四肢，但軀干受累在繼發(fā)皮膚受累中更具有特征性[4]。盡管原發(fā)性皮膚淋巴瘤和DLBCL繼發(fā)皮膚受累在組織學(xué)上表現(xiàn)相似，但其臨床表現(xiàn)和預(yù)后卻明顯不同[5]，原發(fā)性皮膚淋巴瘤多表現(xiàn)為惰性淋巴瘤，且預(yù)后良好。非霍奇金淋巴瘤繼發(fā)皮膚受累是淋巴瘤晚期表現(xiàn)，提示預(yù)后不良。DLBCL繼發(fā)皮膚受累我國(guó)文獻(xiàn)報(bào)道較少，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，發(fā)病者多為老年女性，中位年齡76歲，臨床表現(xiàn)無明顯特異性，常表現(xiàn)為周身皮膚結(jié)節(jié)，甚至局部皮膚出現(xiàn)潰瘍、糜爛，以及發(fā)熱、消瘦、貧血、盜汗等非霍奇金淋巴瘤B癥狀；一項(xiàng)斯坦福大學(xué)研究發(fā)現(xiàn)繼發(fā)皮膚受累的淋巴瘤占所有皮膚淋巴瘤的25%左右，其中多數(shù)是DLBCL[4]。DLBCL 臨床表現(xiàn)可以分為結(jié)內(nèi)改變和結(jié)外侵犯，在一項(xiàng)來自25 992例診斷彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者參與的美國(guó)國(guó)立癌癥研究所SEER數(shù)據(jù)庫(kù)(2004-2009)中，結(jié)外侵犯的患者共有8204例，胃腸道占總數(shù)的10.7%，頭頸部占總數(shù)的4.4%，皮膚和軟組織占總數(shù)的3.3%[6]，其發(fā)病機(jī)制不明確，有文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為,c-myc和Bcl-2基因重排及CD10陽(yáng)性表達(dá)等細(xì)胞遺傳學(xué)因素在結(jié)內(nèi)淋巴瘤向皮膚、骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮非常重要的作用[7]。另外，文獻(xiàn)報(bào)道，在DLBCL皮膚受累時(shí)，CC趨化因子受體4(CCR4)表達(dá)陽(yáng)性，胸腺活化調(diào)節(jié)的趨化因子(TARC)高度表達(dá)，TARC通過和其特異性受體CCR4 結(jié)合，選擇性趨化Th2細(xì)胞，參與反應(yīng)。這也提示我們，TARC和CCR4之間的相互作用可能在DLBCL皮膚受累中扮演重要角色[8,9]。本例患者入院2個(gè)月前出現(xiàn)右下肢單發(fā)皮下結(jié)節(jié)，后出現(xiàn)皮下結(jié)節(jié)向周身擴(kuò)散，右下肢出現(xiàn)潰瘍、糜爛。但胸腹部增強(qiáng)CT提示病變已累及肺、縱隔、心包、肝膽、胰腺、胃腸道、脾、腹膜等其他臟器，應(yīng)屬于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤繼發(fā)皮膚受累。

對(duì)于該病的診斷主要依據(jù)是多個(gè)部位的組織病理及免疫組化檢查。對(duì)于該病的治療，目前并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)參考DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)治療。研究報(bào)道予5～6個(gè)R-CHOP(R-美羅華，C-環(huán)磷酰胺，H-吡柔比星，O-長(zhǎng)春新堿，P-潑尼松)方案后，病情好轉(zhuǎn)，隨后可予2個(gè)CAVD(C-環(huán)磷酰胺，A-阿霉素，V-長(zhǎng)春新堿，D-地塞米松)高強(qiáng)度方案，若要獲得更好的臨床效果可考慮自體造血干細(xì)胞移植[9]。因本例患者放棄治療，出院1周后隨訪患者已死亡，未能觀察治療效果。

DLBCL皮膚受累并不影響其總生存率，但皮膚受累的時(shí)間快慢對(duì)總生存率有影響。在診斷原發(fā)病6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)多處皮膚病變比6個(gè)月后出現(xiàn)皮膚病變的總生存率低[1]。傳統(tǒng)的DLBCL預(yù)后受患者性別、IPI評(píng)分、分期等因素的影響，但以上因素在DLBCL繼發(fā)皮膚受累中對(duì)預(yù)后影響相對(duì)不大。因目前對(duì)本病的報(bào)道較少，了解該病的常見臨床表現(xiàn)、診斷及鑒別診斷、治療及預(yù)后影響因素，對(duì)于該病的早期發(fā)現(xiàn)、診斷、治療及預(yù)后具有指導(dǎo)意義。