張志梅，張倩輝，李彩英，齊翠娟，朱亞軍*

(1.河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌二科，石家莊 050000；2.河北省人民醫(yī)院心血管內(nèi)一科，石家莊 050000)

2型糖尿病由于胰島素相對(duì)缺乏或胰島素抵抗導(dǎo)致血糖升高，對(duì)骨形成可產(chǎn)生影響[1-2]。利拉魯肽是一種胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑，體外研究表明，GLP-1對(duì)誘導(dǎo)干細(xì)胞向β細(xì)胞分化，對(duì)β細(xì)胞的增殖、抑制β細(xì)胞凋亡有作用，增加β細(xì)胞的數(shù)量，改善功能，能快速調(diào)節(jié)血糖[3-4]，并對(duì)骨代謝指標(biāo)：Ca、ALP、BMD、PINP和β-CTX等產(chǎn)生影響。本研究旨在探討利拉魯肽聯(lián)合外源性胰島素治療2型糖尿病骨質(zhì)疏松患者的療效及對(duì)糖代謝、骨代謝的影響，為該病的臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 2014年8月～2015年8月，隨機(jī)選擇在本院診治的2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者106例，男60例，女46例。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各53例。觀察組男31例，女22例，年齡57～80歲，平均病程3～15年；對(duì)照組男29例，女24例，年齡56～82歲，平均病程2～15年。2組患者的年齡、性別、病程、平均身高、平均體質(zhì)量、BMI、HbA1c和BMD一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。所有患者及家屬知情并簽署同意書，本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表12組患者的一般資料比較

組別性別女/例男/例年齡/歲平均病程/年平均身高/cm平均體質(zhì)量/kgBMI/kg·cm -2HbA1c/%BMD/g·cm -2觀察組223165.52±3.037.31±1.21162.90±10.6468.42±6.7128.51±3.637.54±0.820.68±0.10對(duì)照組242965.05±3.087.49±1.25163.25±10.4268.99±6.4528.76±3.407.60±0.880.67±0.10χ2/t0.1500.7920.7530.2380.4460.2460.1250.082P0.6950.4300.4530.8130.6570.8060.9010.935

1.2標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①按照2013年的《中國(guó)2型糖尿病防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為2型糖尿病[5]；②按照WHO推薦的骨密度T值的測(cè)定指定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，骨質(zhì)疏松時(shí)T值≤-2.5[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病者；有肝腎功能損害者；合并有糖尿病急性并發(fā)癥、慢性并發(fā)癥者；妊娠、哺乳者及有精神疾病者；惡性腫瘤者；長(zhǎng)期應(yīng)用激素類藥物或者對(duì)骨有作用的藥物者；合并其他內(nèi)分泌疾病者。

1.3方法 2組患者均給予常規(guī)治療，包括：糖尿病的飲食、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)等。每周口服阿侖膦酸鈉(石藥集團(tuán)，批號(hào)266140201)70 mg、維生素D3注射液(上海通用藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)H31021404)，肌肉注射，7.5～15 mg，早晚餐前15 min皮下注射門冬胰島素30注射液0.3～0.5 u·kg-1·d-1(丹麥諾和諾德，批號(hào)201403027F)?；颊咦孕斜O(jiān)測(cè)血糖變化，每日7次，監(jiān)測(cè)3餐前、3餐后2 h及睡前血糖，患者根據(jù)血糖變化、醫(yī)師的指導(dǎo)調(diào)整胰島素的注射量。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上皮下注射予利拉魯肽0.6 mg(丹麥諾和諾德，批號(hào)CP51998)，每日1次。2組均治療12周。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1糖代謝指標(biāo)及BMI 2組患者均在治療前、治療后檢測(cè)空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白及BMI。空腹及餐后2 h均使用血糖儀測(cè)指尖末梢的血糖。采空腹靜脈血5 mL測(cè)定HbA1c。HbA1c測(cè)定使用日本Tosoh公司的G7全自動(dòng)糖化血紅測(cè)定儀及試劑。比較治療前和治療后2組患者的BMI變化情況。

1.4.2骨密度及骨代謝指標(biāo) 檢測(cè)治療前后患者的骨密度(DPX-LBMD雙能X線骨密度測(cè)定儀，美國(guó)LUNARA公司)，所有患者均掃描左側(cè)股骨。治療前后，采空腹靜脈血5 mL，測(cè)定(日立7600A-020全自動(dòng)生化分析儀)鈣(Ca)以及堿性磷酸酶(ALP)。治療前后，采集空腹靜脈血5 mL，測(cè)定PINP和β-CTX(酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀，美國(guó)Bio-Rad；β-CTX、PINP試劑盒均由武漢云克隆科技股份有限公司提供)。

1.4.3隨訪骨質(zhì)疏松情況 對(duì)2組患者隨訪觀察2年，觀察骨質(zhì)疏松情況，根據(jù)骨密度測(cè)定值分為穩(wěn)定(骨密度減少30%～60%)、改善(骨密度減少<30%)和惡化(骨密度減少>60%)[7]，對(duì)嚴(yán)重骨質(zhì)疏松或發(fā)生骨折患者及時(shí)采取有效的治療措施。

1.4.4不良反應(yīng) 治療期間觀察2組患者有無(wú)低血糖、惡心、嘔吐和腹瀉等不適癥狀。

2 結(jié)果

2.1糖代謝指標(biāo)及BMI 治療前2組患者的HbA1c、BMI、FPG及餐后2 h血糖差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組的HbA1c、BMI、FPG及餐后2 h血糖較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組的HbA1c、BMI、FPG及餐后2 h血糖較對(duì)照組下降顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.2骨密度及骨代謝指標(biāo) 治療前2組患者的Ca、ALP和BMD差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組患者的Ca、ALP和BMD均較治療前顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組Ca、ALP和BMD較對(duì)照組升高顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.32組患者骨的代謝指標(biāo)(骨吸收和骨生成情況) 治療前2組患者的PINP和β-CTX差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組患者的PINP和β-CTX較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組的PINP較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，β-CTX下降較對(duì)照組顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

2.4隨訪骨質(zhì)疏松情況 2年后觀察組的預(yù)后良好率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

2.5不良反應(yīng) 2組患者均未出現(xiàn)低血糖、腹瀉、惡心和嘔吐等不良反應(yīng)。

表2糖代謝指標(biāo)及BMI

組別HbA1c/%治療前治療后tPBMI/kg·m -2治療前治療后tP血糖水平/mmol·L-1FPG治療前治療后tP餐后2 h治療前治療后tP觀察組7.549±0.8216.683±0.5636.3330.00028.519±3.63926.547±2.5433.2340.0028.784±0.9656.673±0.79812.2730.00014.327±1.2168.674±1.12524.8430.000對(duì)照組7.609±0.8817.283±0.4392.4110.01828.961±3.40427.669±3.0912.0460.0438.563±0.9638.132±0.9852.2780.02514.328±0.94713.479±0.8754.7940.000t0.3636.1180.6462.0411.1808.3790.00524.544P0.7180.0000.5200.0440.2410.0000.9960.000

表32組患者的生化指標(biāo)比較

組別Ca水平/mmol·L-1治療前治療后tPALP水平/U·L-1治療前治療后tPBMD/g·cm -2治療前治療后tP觀察組2.201±0.0792.371±0.07411.4330.00098.217±16.398107.925±18.9752.1340.0350.697±0.1350.773±0.1083.2000.002對(duì)照組2.189±0.0812.293±0.0697.1160.00096.011±10.784101.043±13.6312.1080.0370.684±0.1020.719±0.1042.2490.027t0.7725.6120.8182.1440.5592.136P0.4420.0000.4150.0350.5770.035

表42組患者骨吸收和骨生成情況

組別PINP水平g·mL-1治療前治療后tPβ-CTX水平g·mL-1治療前治療后tP觀察組1 326.081±991.3491 020.293±503.0692.0030.049522.099±51.988342.591±70.73114.8870.000對(duì)照組1 320.059±959.168753.672±452.8413.8870.000525.451±51.714398.143±52.15812.6180.000t0.0322.8680.3334.602P0.9750.0050.7400.000

表5觀察2組患者的骨質(zhì)疏松情況

Tab.5 Observation of osteoporosis in the 2 groups

組別穩(wěn)定/例(%)改善/例(%)惡化/例(%)預(yù)后良好率/例(%)觀察組31(58.491)19(35.849)3(5.660)50(94.340)對(duì)照組25(47.170)9(16.981)19(35.849)34(64.151)χ2/UU=2.260χ2=14.680P0.0280.000

3 討論

2型糖尿病繼發(fā)骨質(zhì)疏松是糖尿病患者較常見的骨骼系統(tǒng)并發(fā)癥之一。研究表明[8-9]，胰島素不足或敏感性降低是糖尿病骨質(zhì)疏松發(fā)生的主要原因。成骨細(xì)胞的表面有胰島素受體，胰島素可直接刺激成骨細(xì)胞，使成骨細(xì)胞內(nèi)的氨基酸蓄積增加，骨膠原合成，分泌骨基質(zhì)增加，促進(jìn)骨形成[10-11]。胰島素還可以激活25-羥化酶，使腺苷酸環(huán)化酶與環(huán)磷酸腺苷合成的作用受到抑制，使高血糖對(duì)成骨細(xì)胞的分化、增殖的毒性作用受到抑制[12-13]。

利拉魯肽是一種GLP-1類似物，GLP-1類似物是進(jìn)食后通過(guò)食物刺激小腸黏膜L細(xì)胞分泌的一種激素[14]。利拉魯肽可與胰島β細(xì)胞的GLP-1受體結(jié)合起作用。利拉魯肽可使胰島素分泌增加，并降低食欲、抑制胃排空，同時(shí)調(diào)節(jié)血糖、血脂，可控制體質(zhì)量。利拉魯肽還可抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，使胰島素、胰高血糖素呈生理穩(wěn)態(tài)。利拉魯肽還對(duì)肝糖的輸出起抑制作用，加強(qiáng)外周組織對(duì)葡萄糖的利用，提高了胰島素的敏感性[15-16]，在本研究中治療后2組患者的糖代謝、BMI均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組較對(duì)照組降低顯著，與其他學(xué)者的研究結(jié)果一致[17]，可見利拉魯肽聯(lián)合外源性胰島素對(duì)2型糖尿病患者的糖代謝改善有較好的療效。

一般認(rèn)為胰島素是一種有多種生物學(xué)效應(yīng)的激素，可調(diào)節(jié)血糖水平和骨形成等，對(duì)骨量的維持、防止骨量丟失有較重要的作用。利拉魯肽是一種腸促胰素，有研究表明其與骨代謝有關(guān)[18-19]。Pacheco-Pantoja E L[18]等表明GLP-1R在TE-85和MG-63細(xì)胞中表達(dá)，對(duì)成骨細(xì)胞的增殖起促進(jìn)作用，說(shuō)明GLP-1可直接對(duì)骨細(xì)胞起作用，且發(fā)現(xiàn)GLP-1R可能存在于人成骨細(xì)胞的前體細(xì)胞中。GLP-1可調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的活性。PINP以及β-CTX是骨細(xì)胞在代謝活動(dòng)中分泌的。PINP由成骨細(xì)胞分泌，是骨形成的標(biāo)志物之一，其濃度變化可反映Ⅰ型膠原的變化，升高表示Ⅰ型膠原合成的速率加快，骨形成比較活躍。β-CTX是Ⅰ型膠原的分解產(chǎn)物，是骨吸收的特異標(biāo)志物，β-CTX升高表示骨質(zhì)吸收增加[20]。高血糖可能使成骨細(xì)胞在膠原蛋白上的黏附，使成骨細(xì)胞發(fā)生障礙，使骨吸收與骨形成不平衡，使 PINP和β-CTX均升高，表現(xiàn)為骨的吸收增加，骨的形成減少。在本研究中2組患者在治療后Ca、ALP和BMD均顯著升高，觀察組較對(duì)照組升高顯著，觀察組的PINP較對(duì)照組高，說(shuō)明觀察組患者骨形成活躍程度高于對(duì)照組，β-CTX較對(duì)照組降低顯著，說(shuō)明觀察組的骨吸收強(qiáng)度低于對(duì)照組，有助于改善骨質(zhì)疏松癥狀。在本研究中，2年后觀察組的預(yù)后良好率顯著高于對(duì)照組，且無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。其原因可能是，胰島素可使糖尿病患者的胰島功能衰退減慢，外源性的胰島素可使體內(nèi)胰島素保持一定水平，可保護(hù)骨代謝，且外源性胰島素進(jìn)入血液循環(huán)后可分布到全身肝臟、肌肉、腎臟、脂肪組織等，也可直接作用于成骨細(xì)胞，促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖。利拉魯肽可更有效的改善胰島功能，即使停止使用外源性胰島素后也能夠維持正常的胰島素水平，減少了復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，利拉魯肽聯(lián)合外源性胰島素治療2型糖尿病骨質(zhì)疏松患者的療效較好，能夠有效改善糖代謝、骨代謝，改善預(yù)后，在臨床上可廣泛使用。