董 源，鄭文凱

(解放軍八一醫(yī)院，南京 210000)

臨床研究顯示，運(yùn)用抗乙型肝炎病毒藥物能夠從根本上抑制乙型肝炎病毒活性，延緩疾病進(jìn)展，還有可能逆轉(zhuǎn)已發(fā)生的肝硬化病理?yè)p傷[1-2]。干擾素和核苷(酸)類似物是最為常用的2種抗乙型肝炎病毒藥物。核苷(酸)類似物用藥方便、抗病毒效果好，干擾素可通過(guò)增強(qiáng)K細(xì)胞、T細(xì)胞活性來(lái)誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞殺滅病毒[3-4]。本研究旨在了解不同抗病毒治療方案對(duì)慢性乙型肝炎疾病轉(zhuǎn)歸的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《慢性乙型肝炎防治指南》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)；②HBV DNA水平≥1×104拷貝·mL-1；③ALT(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶)水平≥1～2×ULN水平；④肝穿刺組織學(xué)檢查顯示Knodell HAI≥4。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并丙肝、甲肝等其他肝炎者；②因感染EB、巨細(xì)胞等病毒而患自身免疫性肝炎者；③伴代謝性肝病、酒精性肝病者；④哺乳期及妊娠期患者。

1.1.3研究對(duì)象 2014年10月～2016年10月，選取我院收治的102例慢性乙型肝炎患者作為研究對(duì)象，使用隨機(jī)數(shù)字表法分為3組，各34例。A組男21例，女13例，年齡26～56歲，平均38.65±10.25歲，其中肝硬化18例；B組男22例，女12例，年齡25～54歲，平均39.36±11.12歲，其中肝硬化20例；C組男20例，女14例，年齡21～57歲，平均39.04±9.75歲，其中肝硬化17例。3組患者的一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法 (1)A組患者單用核苷(酸)類似物進(jìn)行治療。其中10例應(yīng)用拉米夫定(安徽貝克生物制藥有限公司，批號(hào)140325)，口服100 mg，每日1次；17例應(yīng)用阿德福韋酯(悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號(hào)140203)，口服10 mg，每日1次；7例應(yīng)用恩替卡韋(江西青峰藥業(yè)有限公司，批號(hào)140112)，口服0.5 mg，每日1次；均持續(xù)用藥1年。(2)B組單用干擾素進(jìn)行治療。靜脈注射重組人干擾素α2b500萬(wàn)u(北京凱因科技股份有限公司，批號(hào)131208)，隔天用藥1次，持續(xù)用藥1年。(3)C組聯(lián)合應(yīng)用核苷(酸)類似物和干擾素進(jìn)行治療?；颊邞?yīng)用拉米夫定/阿德福韋酯/恩替卡韋的同時(shí)(用法、用量與A組相同)，靜脈應(yīng)用干擾素(用法、用量與B組相同)，持續(xù)用藥1年。

1.2.2檢測(cè)方法 治療前后，3組患者均定期進(jìn)行HBV-DNA定量和HBV抗原抗體檢測(cè)(PCR熒光探針?lè)ㄟM(jìn)行HBV-DNA定量檢測(cè)，酶聯(lián)免疫法進(jìn)行血清病毒標(biāo)志物檢測(cè)；ABI-7500核酸擴(kuò)增儀，ModularP800全自動(dòng)生化分析儀，核酸提取試劑盒、血清HBVDNA熒光PCR檢測(cè)試劑盒)。ELISA法測(cè)定患者治療前后的肝纖維化指標(biāo)，包括Ⅳ-C(Ⅳ型膠原)、LN(層黏蛋白)和HA(透明質(zhì)酸)。

2 結(jié)果

2.1HBV-DNA不可測(cè)率 3組患者治療1，3，6和12個(gè)月的HBV-DNA不可測(cè)率對(duì)比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；C組治療1，3，6和12個(gè)月的HBV-DNA不可測(cè)率均顯著高于A和B組(P<0.05)；B組治療1個(gè)月的HBV-DNA不可測(cè)率明顯高于A組(P<0.05)，A和B組治療3，6和12個(gè)月的HBV-DNA不可測(cè)率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1患者治療后的HBV-DNA不可測(cè)率比較

Tab.1 Comparison of the unmeasured rate of HBV-DNA after treatment [n(%)]

2.2ALT復(fù)常率 3組患者治療1，3，6和12個(gè)月的ALT復(fù)常率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；A和C組ALT復(fù)常率均明顯高于B組(P<0.05)。A和C組治療1和3個(gè)月時(shí)的ALT復(fù)常率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，C組治療6和12個(gè)月時(shí)的ALT復(fù)常率均顯著高于A組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2患者治療后的ALT復(fù)常率對(duì)比

Tab.2 Comparison of the recovery rate of ALT after treatment [n(%)]

2.3HBV抗原 3組患者治療12個(gè)月后的抗-HBe陽(yáng)性和HBeAg陰性、抗-HBs陽(yáng)性和HBsAg陰性檢出率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；C組檢出率均顯著高于A和B組，A組檢出率又顯著高于B組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3患者治療12個(gè)月后的HBV抗原檢測(cè)結(jié)果比較

Tab.3 Comparison of HBV antigen test results after treatment 12 months [n(%)]

2.4肝纖維化指標(biāo) 治療前，3組患者的各項(xiàng)肝纖維化指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，3組患者的各項(xiàng)肝纖維化指標(biāo)比較存在顯著性差異，其中C組的Ⅳ-C、LN和HA水平均顯著低于A和B組(P<0.05)，A、B組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

2.5藥物不良反應(yīng) 102例患者中有10例在應(yīng)用干擾素后有乏力癥狀，20例有流感樣癥狀，白細(xì)胞、血小板一過(guò)性降低7例，經(jīng)對(duì)癥處理后均得到有效緩解，不影響治療。

表4患者治療前后的肝纖維化指標(biāo)比較

組別Ⅳ-C水平/ng·mL-1治療前治療后LN水平/μg·mL-1治療前治療后HA水平/μg·mL-1治療前治療后A組182.5±15.4131.6±14.3167.4±15.4114.3±11.7119.2±12.588.9±9.6B組181.7±16.2128.8±15.6169.1±14.8112.9±12.0120.3±12.887.2±10.3C組183.1±14.6110.16±10.3168.2±16.393.3±16.8119.8±13.075.5±8.3F2.5147.2581.2578.3941.39011.208P>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

3 討論

核苷(酸)類似物及干擾素是抗病毒治療慢性乙型肝炎的兩類常用藥物。干擾素能結(jié)合細(xì)胞表面的特殊膜受體，阻斷病毒細(xì)胞復(fù)制，從而起到抗DNA、RNA病毒的作用[6-7]。干擾素還能夠強(qiáng)化人體K細(xì)胞、T細(xì)胞活性，促使K細(xì)胞、T細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生更多的淋巴細(xì)胞，從而有效殺滅病毒，強(qiáng)化機(jī)體的抗病毒能力，替比夫定、拉米夫定、阿德福韋酯和恩替卡韋等是臨床治療慢性乙型肝炎常用的核苷(酸)類似物[8]。其中最早用于慢性乙型肝炎治療的核苷(酸)類似物是拉米夫定，該藥物具有抗乙型肝炎病毒療效好、起效迅速的特點(diǎn)，但乙型肝炎病毒對(duì)拉米夫定的耐藥性較高，5年耐藥率可超過(guò)75%。阿德福韋酯是一種單磷酸腺苷核苷(酸)類似物阿德福韋的前藥[9-11]。臨床研究顯示，阿德福韋酯能夠有效抑制HBV-DNA復(fù)制，從而改善肝臟病理?yè)p傷，且對(duì)拉米夫定耐藥的乙型肝炎患者應(yīng)用阿德福韋酯治療也有確切療效[12]。阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎，肝組織學(xué)纖維化評(píng)分及炎癥壞死情況得到顯著改善的患者占3/5以上[7,13]。乙型肝炎肝硬化患者在應(yīng)用阿德福韋酯治療后，67%的患者肝臟組織學(xué)明顯改善，血清HBV-DNA水平降低。恩替卡韋對(duì)HBV有強(qiáng)烈的選擇抑制性作用，不論HBeAg表達(dá)陽(yáng)性還是陰性，其對(duì)慢性乙型肝炎的治療效果均十分顯著[14-16]。

在本次研究中，C組患者聯(lián)用了核苷(酸)類似物和干擾素，結(jié)果顯示，C組治療1，3，6和12個(gè)月的HBV-DNA不可測(cè)率均顯著高于A、B組，治療6和12個(gè)月時(shí)的ALT復(fù)常率、抗-HBe陽(yáng)性、HBeAg陰性、抗-HBs陽(yáng)性和HBsAg陰性檢出率均顯著高于A、B組，且C組治療后的各項(xiàng)肝纖維化指標(biāo)均顯著低于A、B組(P<0.05)。這一結(jié)果表明，聯(lián)合應(yīng)用核苷(酸)類似物與干擾素治療慢性乙型肝炎的療效優(yōu)于單用核苷(酸)類似物或干擾素，這可能是因?yàn)?種不同作用機(jī)制的藥物共同使用，能夠通過(guò)不同的途徑抑制病毒復(fù)制，從而降低HBV-DNA水平、加快肝功能恢復(fù)、抑制肝纖維化進(jìn)程、促使HBsAg和HBeAg轉(zhuǎn)陰[17-18]。

綜上所述，對(duì)慢性乙型肝炎患者聯(lián)合應(yīng)用核苷(酸)類似物和干擾素進(jìn)行抗病毒治療，能夠有效促使HBV-DNA和HBeAg轉(zhuǎn)陰，加快ALT復(fù)常，促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸，臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)顯著。