張 中 文， 王 曉

( 1.大連理工大學(xué) 數(shù)學(xué)科學(xué)學(xué)院， 遼寧 大連 116024；2.濱州醫(yī)學(xué)院 公共衛(wèi)生與管理學(xué)院， 山東 煙臺 264003 )

0 引 言

脆弱模型是比例風(fēng)險模型的推廣，是考慮隨機效應(yīng)的生存分析模型．其中，隨機效應(yīng)(即脆弱)一般用于描述對應(yīng)于不同分類(例如個體或家庭)的額外風(fēng)險或者脆弱，其基本思想是不同的個體具有不同的脆弱，相對比較脆弱的個體與其他個體相比更容易發(fā)病或死亡．近年來，脆弱模型被廣泛應(yīng)用于研究對象之間存在不可觀測的組間異質(zhì)性的非獨立生存時間問題的研究；同時，多種脆弱模型以及擬合這些模型的數(shù)值技術(shù)被廣泛研究，例如：為了增加模型的靈活程度、擴大模型的應(yīng)用范圍，Du等提出了一種非參數(shù)帶脆弱項的危險率模型[1]；Yu等將多元對數(shù)正態(tài)脆弱模型推廣到可加半?yún)?shù)情形用以描述協(xié)變量對于對數(shù)危險率的非線性影響，并提出了一種雙懲罰部分似然法用于模型的估計[2]，該模型在增加了模型適應(yīng)性的同時，也避免了多元非參數(shù)函數(shù)的估計問題．

變系數(shù)模型是近年來發(fā)展起來的具有廣泛應(yīng)用背景的回歸模型，該模型通過假設(shè)回歸系數(shù)是其他協(xié)變量的未知函數(shù)而增加模型的靈活性，因為系數(shù)函數(shù)通常被假設(shè)為某個協(xié)變量的一元函數(shù)，所以維數(shù)災(zāi)難問題得到了有效避免．如Zhang等研究了半變系數(shù)多元脆弱模型的估計問題，用以描述某些協(xié)變量對于危險率的影響受其他協(xié)變量的影響，并通過數(shù)值模擬和實例分析說明了方法的有效性，其中脆弱的分布假定為對數(shù)多元正態(tài)分布[3]．而在實際的脆弱模型應(yīng)用過程中，假定脆弱服從伽馬分布更為常見，這是因為伽馬分布的變量為正數(shù)，十分適合脆弱分布無符號改變的特性；伽馬分布可以通過Laplace變換獲得導(dǎo)數(shù)，從而使得整個模型求導(dǎo)具備相對的簡便性．本文提出一種半變系數(shù)伽馬脆弱模型，以進一步豐富脆弱模型的模型結(jié)構(gòu)，用以描述聚集生存數(shù)據(jù)或者復(fù)發(fā)型生存數(shù)據(jù)分析中協(xié)變量效應(yīng)受其他協(xié)變量的影響，從而為分析生存時間與協(xié)變量更準確、更復(fù)雜的關(guān)系提供方法學(xué)支持．

1 半變系數(shù)伽馬脆弱模型

λij(t；xij，uij，wij，νi)=

λ0(t)νiexp(βT(uij)xij+αTwij)

(1)

式中：λ0(t)是基準危險率函數(shù)；同時νi(i=1，2，…，s)表示第i個聚類中的脆弱，并且服從單參數(shù)伽馬分布，其概率密度函數(shù)為

(2)

若令ri=logνi，可稱ri為隨機效應(yīng)，則半變系數(shù)伽馬脆弱模型亦可改寫為

λij(t；xij，uij，wij，ri)=

λ0(t)exp(βT(uij)xij+αTwij+ri)

(3)

假設(shè)生存時間Tij與刪失時間Cij關(guān)于協(xié)變量、隨機效應(yīng)ri條件獨立，不同個體的生存時間關(guān)于隨機效應(yīng)條件獨立，同時假設(shè)隨機效應(yīng)與刪失時間相互獨立．

2 模型估計方法

2.1 B-樣條

變系數(shù)函數(shù)向量β(u)可以通過基函數(shù)為{B1(u)，B2(u)，…，Bm(u)}的B-樣條進行估計，其中m指樣條基函數(shù)的個數(shù)，樣條基函數(shù)的數(shù)量和形狀是由節(jié)點個數(shù)和位置決定的．本研究在模擬和實例分析過程中選擇m=5．

η1，2…η1，mη2，1η2，2…η2，m…ηp1，1

ηp1，2…ηp1，m)T，并將協(xié)變量取值與對應(yīng)的樣條基函數(shù)相乘記為gij=(x1，ijBT(uij)x2，ijBT(uij) …xp1，ijBT(uij))T，則第i個聚類中第j個個體在給定νi以及其他協(xié)變量條件下的風(fēng)險函數(shù)可以近似轉(zhuǎn)化為

λij(t；xij，uij，wij，νi)≈λ0(t)νiexp(ηTgij+αTwij)=

λ0(t)exp(ηTgij+αTwij+ri)

(4)

2.2 懲罰部分似然估計

本文首先在假定θ已知的條件下，采用懲罰部分似然法給出協(xié)變量參數(shù)的估計，同時隨機效應(yīng)也假定為回歸參數(shù)進行估計[4]．其中，懲罰函數(shù)選擇隨機效應(yīng)的負對數(shù)似然函數(shù)，由νi的分布可知，ri服從對數(shù)伽馬分布，密度函數(shù)為

(5)

進一步可以給出半變系數(shù)伽馬脆弱模型的懲罰部分似然函數(shù)：

lPPL(α，η，r)=lpart-lpen=

αTwij+logνi)-

(6)

類似于線性伽馬脆弱模型[5]，對于固定的θ，可以通過最大化lPPL(α，η，r)獲得α、η、r的估計值．估計過程中，首先假定r為固定效應(yīng)的回歸系數(shù)，然后分別關(guān)于α、η、r求lPPL(α，η，r)的得分方程：

(7)

(8)

(9)

其中h=1，2，…，s，且當(dāng)i=h時，zij，h=1，否則zij，h=0．通過調(diào)整各項的排列方式，式(9)可以改寫為

αTwhj+rh)Λ0(yhj)+

(10)

其中

(11)

由牛頓迭代法求解得分方程，可以給出估計α、β、r，進而可以采用Nelson-Aalen法得到基準危險率的估計量λ0．

2.3 隨機效應(yīng)參數(shù)的估計

在假設(shè)α、η、r已知的條件下，本文采用近似輪廓似然法估計θ．首先，對于固定的α、η，建立邊際似然函數(shù)如下：

αTwij))δijexp(-Λ0(tij)νiexp(ηTgij+

(12)

利用伽馬函數(shù)的性質(zhì)(或者應(yīng)用Laplace變換)[6]，經(jīng)過適當(dāng)計算、整理，均可將邊際似然函數(shù)改寫為

(13)

(14)

(15)

利用黃金搜索算法可以得到式(15)的最大值，從而給出隨機效應(yīng)方差成分的估計θ．

2.4 模型估計流程歸納

現(xiàn)將整個估計流程歸納如下：第1步，運用B-樣條生成新的協(xié)變量Gi；第2步，在給定θ初始值的條件下，利用Newton-Raphson算法求解懲罰對數(shù)部分似然函數(shù)的最大值，從而給出α、θ、r；第3步，對于上一步得到的α、θ、r，通過極大化式(15)得到θ；接下來不斷重復(fù)第2步和第3步直到收斂，最后給出α、η、θ最終的估計．

3 數(shù)值模擬

本文通過數(shù)值模擬的方式對提出的模型及其估計方法進行評價．模擬分為2個部分：(1)所有協(xié)變量的系數(shù)均是常數(shù)系數(shù)情形生成的數(shù)據(jù)集；(2)協(xié)變量系數(shù)部分為變系數(shù)、部分為常數(shù)系數(shù)情形生成的數(shù)據(jù)集．考察的模型是半變系數(shù)伽馬脆弱模型，其模型結(jié)構(gòu)為

λij(t；xij，uij，wij，νi)=λ0(t)νiexp(β(uij)·

xij+α·wij)；

i=1，2，…，s，

j=1，2，…，ni

模擬中，每個聚類中個體的個數(shù)(ni)為5，樣本量分別設(shè)定為100、300、500，則對應(yīng)的聚類個數(shù)(s)分別為20、60、100；刪失率分別設(shè)定為10%、30%、50%，實際刪失率的誤差控制在0.5%以內(nèi)；不同情形下，每種模擬的次數(shù)設(shè)定為500次；刪失時間被設(shè)定為服從指數(shù)分布，模擬中通過調(diào)整指數(shù)分布的參數(shù)控制刪失率；另設(shè)λ0(t)=t，脆弱項νi～Γ(1，1)，即方差(θ)為1的伽馬分布，xij～exp(1)，wij～N(1，1)；常數(shù)系數(shù)α=1，協(xié)變量u在區(qū)間(1，3]內(nèi)按樣本量大小等距取點，在模擬1中β(u)=1，在模擬2中β(u)=cos(2u)+1．

3.1 模擬1

模擬1用于說明本文提出的方法是否適用于所有協(xié)變量系數(shù)均為常數(shù)的情形．不同條件下α、θ的模擬結(jié)果見表1．

表1 β(u)=1條件下模型參數(shù)的模擬結(jié)果

由表1可見，不同條件下α的估計誤差均非常小，即使在刪失率達到50%，而聚類個數(shù)僅為20個時，估計偏差也僅為0.034；α標(biāo)準誤的估計方面，經(jīng)驗標(biāo)準誤Semp均略高于估計標(biāo)準誤Sest，這與相關(guān)文獻中的研究結(jié)果一致[2-3，7]．不同刪失率條件下，標(biāo)準誤均隨著樣本量的增大而減小，而相同樣本量條件下，標(biāo)準誤隨著刪失率的升高而增大．在樣本量較小時，θ的估計誤差相對較大，刪失率的提高會造成θ估計誤差的增大，在樣本量為500時，刪失率的提高對于θ估計的影響較小．

模擬1中，β(u)的估計及其95%置信帶見圖1．篇幅原因，未將樣本量為300或者刪失率為30%的情況顯示，其各自的估計效果介于對應(yīng)的不同樣本量和刪失率之間．

由圖1可見，不同條件下，β(u)的估計效果均較好，特別是當(dāng)樣本量為500時，β(u)和β(u)的曲線幾乎是重合的；95%置信帶的曲線形狀與β(u)基本一致，只是邊界有略大的波動，這與文獻結(jié)果一致[2-3，8]，置信帶的寬度隨著樣本量的增大而變窄；β(u)的估計偏差同樣受樣本量的影響，樣本量越大，估計偏差越??；在模擬過程中考察的刪失率范圍內(nèi)，即10%～50%，β(u)的估計偏差無明顯變化，這體現(xiàn)出了本文方法對于不同的刪失率具備一定的穩(wěn)健性．

(a) 刪失率10%，樣本量100

(b) 刪失率10%，樣本量500

(c) 刪失率50%，樣本量100

(d) 刪失率50%，樣本量500

圖1β(u)=1時不同樣本量和刪失率條件下β(u)的估計

Fig.1 Estimation ofβ(u) in the condition ofβ(u)=1 based on different sample number and censor rate

3.2 模擬2

模擬2用于評價本文提出的方法在半變系數(shù)伽馬脆弱模型條件下的擬合效果．不同條件下α、θ的模擬結(jié)果見表2．β(u)的估計及其95%置信帶見圖2．

由表2可知，與模擬1的結(jié)果類似，不同條件下α的估計誤差仍然都比較小，即使在刪失率達到50%，而聚類個數(shù)僅為20個時，估計偏差仍舊不大；α標(biāo)準誤的估計方面，經(jīng)驗標(biāo)準誤也均略高于估計標(biāo)準誤，這與相關(guān)文獻中的研究結(jié)果一致[2-3，7]．對于固定的刪失率水平，樣本量的增大可以帶來估計標(biāo)準誤和經(jīng)驗標(biāo)準誤的減小；與此同時，對于固定的樣本量，估計標(biāo)準誤和經(jīng)驗標(biāo)準誤也隨著刪失率的提高而略有增大．在樣本量較小同時刪失率又較高時，θ的估計誤差相對較大，模擬中最大平均誤差達到近0.14；在樣本量較小時，刪失率的提高會造成θ估計誤差較明顯的增大，而在樣本量較大時，刪失率的提高對于θ估計的影響不再顯著．

表2 β(u)=cos(2u)+1條件下模型參數(shù)的模擬結(jié)果

由圖2可知，對應(yīng)于不同的樣本量和刪失率，β(u)的平均估計均比較準確，尤其是在樣本量較大(500)時，β(u)和β(u)的圖像幾乎是重合的．與模擬1類似，95%置信帶的曲線形狀與β(u)基本一致，只是在邊界處有相對較大的波動，置信帶的寬度隨著樣本量的增大而變窄；β(u)的偏差同樣受樣本量的影響，樣本量越大，偏差越小；在模擬過程中考察的刪失率范圍內(nèi)，即10%～50%，β(u) 偏差的變化并不顯著，模擬2和模擬1共同體現(xiàn)出了本文提出方法是比較穩(wěn)健的．

(a) 刪失率10%，樣本量100

(b) 刪失率10%，樣本量500

(c) 刪失率50%，樣本量100

(d) 刪失率50%，樣本量500

圖2β(u)=cos(2u)+1時不同樣本量和刪失率條件下β(u)的估計

Fig.2 Estimation ofβ(u) in the condition ofβ(u)=cos(2u)+1 based on different sample number and censor rate

4 實例分析

本文通過分析美國北部癌癥治療中心(North Central Cancer Treatment Group，NCCTG)的晚期肺癌數(shù)據(jù)來評價本文提出的模型與方法的應(yīng)用效果．調(diào)查涉及167名晚期肺癌患者，刪失率為28%，文獻中已經(jīng)有關(guān)于本數(shù)據(jù)集的一些分析[9-10]，本研究重點考察病人Karnofsky自評分對于危險率的影響受其他因素的影響情況，了解晚期肺癌的預(yù)后因素，從而為醫(yī)師以及病人制訂更合理的治療方案提供參考．所謂預(yù)后是指預(yù)測疾病的可能病程和結(jié)局，它既包括判斷疾病的特定后果，如康復(fù)，某種癥狀、體征和并發(fā)癥等其他異常的出現(xiàn)或消失及死亡，也包括提供時間線索，如預(yù)測某段時間內(nèi)發(fā)生某種結(jié)局的可能性．

納入本研究的評價指標(biāo)包括機構(gòu)代碼(I)、生存時間(T)、刪失指標(biāo)(C)、病人年齡(U)、病人的Karnofsky自評分(X)、性別(W1)、ECOG得分(W2)、卡路里攝入量(W3)．考慮到不同醫(yī)療機構(gòu)的治療水平存在差別，即考慮病人的生存時間在就醫(yī)機構(gòu)方面表現(xiàn)出聚集性，即具有不可觀測的隨機效應(yīng)，因而將這些變量代入半變系數(shù)伽馬脆弱模型，模型結(jié)構(gòu)如下：

λij(t；νi，uij，xij，w1，ij，w2，ij，w3，ij)=

λ0(t)νiexp(β(uij)xij+α1w1，ij+

α2w2，ij+α3w3，ij)

(16)

采用本文提出方法給出各協(xié)變量的估計，同時采用bootstrap方法給出95%置信帶的估計，結(jié)果顯示，性別以及ECOG得分對于危險率的影響具有統(tǒng)計學(xué)意義，男性相比女性危險率更高，ECOG得分越高，危險率也越高，詳見表3．

表3 NCCTG數(shù)據(jù)回歸參數(shù)的估計

圖3顯示，不同年齡段晚期肺癌患者的Karnofsky自評分對對數(shù)危險率的影響大小非常數(shù)，而是一個非線性函數(shù)．

圖3 NCCTG數(shù)據(jù)分析中變系數(shù)函數(shù)及其置信帶的估計

Fig.3 Estimation of the varying coefficient function and confidence belt of NCCTG data

5 結(jié) 語

經(jīng)模擬研究和實例分析發(fā)現(xiàn)，在樣本量不大的條件下，本文提出的方法即可給出模型線性回歸系數(shù)非常準確的估計，刪失率的提高也不會對參數(shù)的估計效果造成明顯影響．在樣本量較小同時刪失率又較高的條件下，隨機效應(yīng)參數(shù)的估計誤差較大，這提示在實際的應(yīng)用過程中本方法有低估隨機效應(yīng)方差的傾向，當(dāng)樣本量較大時，隨機效應(yīng)參數(shù)的估計誤差則會明顯減?。疚奶岢龅姆椒梢越o出常數(shù)函數(shù)非常準確的估計，即適用于所有系數(shù)均為線性回歸系數(shù)的場合，也即本文的方法包含傳統(tǒng)的線性伽馬脆弱模型作為其特殊形式；同時，本文提出的模型可以給出非線性函數(shù)系數(shù)非常準確的估計，這也擴展了伽馬脆弱模型的適用范圍和應(yīng)用領(lǐng)域．

綜上所述，本文提出的方法對傳統(tǒng)的伽馬脆弱模型進行了有效的擴展，方法穩(wěn)定、計算速度也較快，常數(shù)回歸系數(shù)以及函數(shù)回歸系數(shù)的估計對樣本量和刪失率的要求均不高，適宜在實際問題中推廣使用．當(dāng)然，本研究中也存在一些不足，例如：雖然在模擬研究中給出了變系數(shù)函數(shù)的置信帶，在實例分析中也應(yīng)用bootstrap方法給出了變系數(shù)函數(shù)的置信帶，但未能就函數(shù)系數(shù)的假設(shè)檢驗等問題進行探討，這也有待于接下來更深入的研究．