楊海榮 李雪斌 黃小睿

【關(guān)鍵詞】卒中后抑郁；機(jī)制；治療

中圖分類號(hào)：R743.3；R749.4+1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.05.024

卒中后抑郁（Post-stroke depression，PSD）是指以失眠早醒、易疲乏、情緒低落、強(qiáng)烈絕望感或伴焦慮癥狀及心境低下為特點(diǎn)的抑郁癥，是繼發(fā)性精神障礙。既往研究發(fā)現(xiàn)患病率波動(dòng)范圍在10%～68%之間，多數(shù)集中在40%～50%，首次腦梗死PSD的發(fā)生率為33.97%[1]，卒中后3個(gè)月內(nèi)發(fā)病率可達(dá)586%，以輕度抑郁為主要類型[2]。國(guó)內(nèi)外研究得到的共識(shí)為PSD易發(fā)階段為腦卒中后幾個(gè)星期到幾個(gè)月，以輕中度抑郁為主。造成各項(xiàng)研究數(shù)據(jù)波動(dòng)較大的原因可能與隨訪時(shí)間、研究對(duì)象、診斷工具及標(biāo)準(zhǔn)不同相關(guān)。PSD不僅延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加住院費(fèi)用，降低神經(jīng)康復(fù)效果及生活質(zhì)量，還可顯著增加此類患者的自殺率及死亡率。目前越來(lái)越多的臨床工作者及研究學(xué)者認(rèn)識(shí)到PSD的危害性，現(xiàn)將近幾年在PSD診療方面的研究作簡(jiǎn)要綜述。

1發(fā)病機(jī)制

盡管國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)PSD發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了大量研究，但目前仍尚未完全闡明。總結(jié)近年來(lái)學(xué)者的研究成果，其發(fā)生機(jī)制主要包含兩種假說(shuō)：應(yīng)激反應(yīng)性機(jī)制和原發(fā)內(nèi)源性機(jī)制，但大多學(xué)者認(rèn)為PSD的發(fā)生是腦實(shí)質(zhì)損傷及心理社會(huì)應(yīng)激反應(yīng)綜合作用的結(jié)果。反應(yīng)性機(jī)制認(rèn)為PSD的發(fā)生為腦卒中患者短時(shí)間內(nèi)在社會(huì)、家庭、工作中出現(xiàn)角色變化，無(wú)法及時(shí)適應(yīng)新角色，造成應(yīng)激障礙。研究發(fā)現(xiàn)依賴性強(qiáng)、日常生活能力差、患有軀體疾病、缺乏社會(huì)和家庭的支持及人格特性等社會(huì)心理因素比較容易發(fā)生PSD。原發(fā)內(nèi)源性機(jī)制即神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制主要包括神經(jīng)遞質(zhì)失衡、相關(guān)炎性因子及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子含量異常等。Fang等[3]研究發(fā)現(xiàn)大腦中5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）減少及炎性細(xì)胞因子的增加與PSD發(fā)生密切相關(guān)。

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（Brain derived neumtrophic factor，BDNF）在腦內(nèi)的分布較為廣泛，但在基底節(jié)區(qū)、大腦皮質(zhì)、海馬等部位較為集中，可促進(jìn)損傷后神經(jīng)元再生及抑制神經(jīng)元凋亡，對(duì)海馬等組織具有重要的營(yíng)養(yǎng)及保護(hù)作用[4]。研究表明，低水平的BDNF與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加、功能惡化和死亡率增加相關(guān)[5]，PSD的發(fā)病及嚴(yán)重程度與BDNF水平呈負(fù)相關(guān)[6]。Harris等[7]研究表明應(yīng)用BDNF納米顆粒治療腦卒中能顯著減少腦組織損失，改善記憶及認(rèn)知功能，減少PSD的發(fā)生，起到腦卒中后的神經(jīng)保護(hù)及修復(fù)作用。

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)（monoamlne neurotransmitter）主要包括NE、多巴胺（DA）及5-HT，其生成、釋放、結(jié)合過(guò)程能產(chǎn)生神經(jīng)信息細(xì)胞間傳遞的生物效應(yīng)。既往研究認(rèn)為腦卒中后導(dǎo)致單胺類神經(jīng)遞質(zhì)失衡可能是PSD發(fā)生的主要機(jī)制，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)合成釋放減少程度與抑郁程度呈正相關(guān)[8]。目前國(guó)內(nèi)外大多數(shù)抑郁藥物主要通過(guò)抑制對(duì)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取，減少代謝，間接增加其濃度，從而起到改善抑郁心境作用。

細(xì)胞免疫作為PSD發(fā)生機(jī)制假說(shuō)之一，認(rèn)為細(xì)胞免疫參與了PSD的發(fā)生，近年來(lái)的研究集中在超敏C反應(yīng)蛋白（Hs-CRP）及炎性細(xì)胞因子。目前研究較多的炎性細(xì)胞因子有腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）等，PSD的發(fā)生與卒中患者血清中Hs-CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α的濃度水平相關(guān)，可能參與PSD的發(fā)生，IL-2與PSD發(fā)生無(wú)關(guān)[2，9]。

2相關(guān)危險(xiǎn)因素

近年來(lái)對(duì)于PSD的相對(duì)危險(xiǎn)因素研究較多，主要涉及年齡、性別、神經(jīng)功能缺損程度、卒中部位、認(rèn)知功能障礙等方面。腦卒中嚴(yán)重程度可能與PSD具有直接相關(guān)性或間接相關(guān)性，反之PSD反作用于卒中后的功能康復(fù)。多年來(lái)關(guān)于PSD的發(fā)生與腦卒中部位相關(guān)性，多項(xiàng)研究結(jié)果不盡相同，部分研究發(fā)現(xiàn)病變部位在小腦、腦干、額葉、丘腦、海馬等的患者更易患上PSD，可能與組織中BDNF及酪氨酸激酶（Trk）B表達(dá)降低有關(guān)[10～11]。但Wei等[12]對(duì)PSD的臨床研究進(jìn)行綜述分析，發(fā)現(xiàn)PSD的發(fā)生與腦卒中部位無(wú)明顯相關(guān)性。此外研究發(fā)現(xiàn)大于65歲的女性患者，PSD發(fā)生的危險(xiǎn)因素為神經(jīng)功能缺損評(píng)分過(guò)高[15]。

3診斷評(píng)估及治療

3.1診斷評(píng)估目前國(guó)內(nèi)外專家尚未就PSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)達(dá)成統(tǒng)一的共識(shí)，在臨床研究中大多使用腦卒中結(jié)合抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)及輔以相關(guān)量表進(jìn)行診斷。國(guó)內(nèi)學(xué)者常應(yīng)用《中國(guó)精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版作為PSD的診斷參考標(biāo)準(zhǔn)，而國(guó)外則常以《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版、《國(guó)際疾病分類》第10版作為PSD診斷參考標(biāo)準(zhǔn)，皆主要通過(guò)癥狀類型、嚴(yán)重程度、病程長(zhǎng)短和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)PSD進(jìn)行評(píng)估診斷。當(dāng)前對(duì)于PSD進(jìn)行評(píng)估篩查的相關(guān)抑郁量表較多，常用的有漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、Zung抑郁自評(píng)量表（SDS）等。其中HAMD的使用最為廣泛。但上述診斷標(biāo)準(zhǔn)及量表無(wú)特異性，且專業(yè)性過(guò)強(qiáng)，不利于推廣，對(duì)于輕型及急性期PSD病人難以篩查，容易錯(cuò)過(guò)及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理PSD的最佳時(shí)間。

3.2治療方法

3.2.1藥物治療目前以西醫(yī)藥物治療為主，主要觀點(diǎn)認(rèn)為5-HT及NE等單胺神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低與PSD的發(fā)病相關(guān)，西藥治療PSD的主要原理為抑制單胺類神經(jīng)遞質(zhì)再攝取及代謝以便增加其濃度。選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）、單胺氧化酶（MAO）抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）及選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）為主要類型。TCAs抗抑郁的主要機(jī)制為抑制神經(jīng)末梢對(duì)NE和5-HT的再攝取，增加其濃度，從而實(shí)現(xiàn)抗抑郁作用。但因其在抗膽堿能和心血管系統(tǒng)方面的嚴(yán)重副作用及安全范圍較窄等原因，已較少在臨床中應(yīng)用。目前SSRI類藥物常應(yīng)用于臨床治療抑郁癥，有著安全范圍廣、療效佳等優(yōu)點(diǎn)。經(jīng)大量臨床研究發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥的使用可能與認(rèn)知功能障礙、癡呆的增加有關(guān)[13～14]。SSRIs有增加腦卒中、心源性猝死、跌倒等不良事件風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合使用β-受體阻滯劑卡維地洛能顯著降低心源性猝死率[15]。在抗抑郁藥治療PSD方面尚有很多需要學(xué)者去解決的問(wèn)題：①易出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象；②接受藥物治療數(shù)量少；③副作用多，安全范圍?。虎苡幸欢ū壤颊呓邮墁F(xiàn)有抗抑郁藥治療未能達(dá)到緩解癥狀，迫切需要開(kāi)發(fā)新型藥物。Carey等[16]研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)降壓素是一種改變多巴胺能和5-羥色胺能神經(jīng)傳遞的非腦滲透神經(jīng)肽類神經(jīng)遞質(zhì)，通過(guò)激活神經(jīng)降壓素受體來(lái)增加單胺類神經(jīng)遞質(zhì)濃度，可作為抗抑郁藥物開(kāi)發(fā)的新思路。另有Harris等[7]應(yīng)用BDNF納米顆粒治療腦卒中可以起到神經(jīng)保護(hù)及修復(fù)作用，改善記憶及認(rèn)知功能，減少PSD的發(fā)生，尋找合適的增加BDNF濃度的藥物也可成為開(kāi)發(fā)新藥的方向。

3.2.2心理治療部分學(xué)者認(rèn)為PSD的發(fā)生可能與社會(huì)、家庭及工作角色突然變化相關(guān)。心理治療作為一種無(wú)明顯副作用的治療方式，能夠改變腦卒中患者對(duì)現(xiàn)狀認(rèn)同、重新正確認(rèn)識(shí)自身疾病、樹(shù)立戰(zhàn)勝疾病的信心、保持心情舒暢，進(jìn)而能使患者積極主動(dòng)進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練，加快康復(fù)進(jìn)程。心理治療聯(lián)合藥物、物理等治療方式能綜合促進(jìn)PSD改善，具有良好協(xié)同作用。在發(fā)生腦卒中后盡早行心理疏導(dǎo)治療，能夠有效改善抑郁癥狀及預(yù)防PSD的發(fā)生[17]。研究發(fā)現(xiàn)行為認(rèn)知療法為心理治療具體治療方式中的一種，其通過(guò)改變患者消極想法、錯(cuò)誤認(rèn)知的方式能顯著改善抑郁癥狀，治療是有效的。李麗君等[18]對(duì)認(rèn)知療法聯(lián)合抗抑郁藥物治療PSD患者的療效進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示聯(lián)合治療組更能顯著降低患者的HAMD評(píng)分，同時(shí)也能促進(jìn)運(yùn)動(dòng)評(píng)分量表的改善，更有效改善抑郁心境。

3.2.3康復(fù)訓(xùn)練研究證實(shí)，PSD會(huì)阻礙腦卒中患者的神經(jīng)功能康復(fù)進(jìn)程。Tsuchiya等[19]對(duì)康復(fù)治療期間PSD患者的神經(jīng)功能康復(fù)及日常生活能力改善進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果表明，抑郁量表評(píng)分與功能評(píng)分具有顯著相關(guān)性，PSD會(huì)阻礙神經(jīng)功能康復(fù)及抑制日常生活能力改善。有關(guān)研究表明，合適的康復(fù)治療有助于改善PSD患者的認(rèn)知障礙、抑郁癥狀、焦慮情緒及提高日常生活能力。Christine等[20]研究發(fā)現(xiàn)康復(fù)治療可以有效減輕患者PSD狀態(tài)，提高日常生活活動(dòng)能力。而早期進(jìn)行神經(jīng)功能康復(fù)更能改善抑郁癥狀，療效佳。陳軍[21]對(duì)PSD患者隨機(jī)分組后，分別于1周內(nèi)及6個(gè)月應(yīng)用神經(jīng)康復(fù)治療，結(jié)果顯示觀察組較對(duì)照組的HAMD與ADL評(píng)分更優(yōu)，早期行神經(jīng)康復(fù)鍛煉可以有效治療PSD，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，抗抑郁效果更好。

3.2.4物理治療重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）為使用磁場(chǎng)在患者頭部皮層誘發(fā)形成大腦中的電流、傳送一系列的磁脈沖活動(dòng)，作為一種新型的無(wú)創(chuàng)技術(shù)，廣泛應(yīng)用于臨床多種疾病，對(duì)于治療PSD，有著良好的療效[22]。Mitchell AJ等[23～24]研究發(fā)現(xiàn)rTMS治療PSD，抑郁評(píng)分顯著下降，抑郁癥狀得到顯著改善，rTMS是一種治療PSD的有效方法。Gu及王靜慧等[24～25]分別采用10 Hz和0.5 Hz rTMS方案刺激腦卒中患者額葉皮層，均能夠獲得良好療效。但楊柳等人[26]使用低頻和高頻rTMS治療PSD，高頻組HAMD評(píng)分降低更明顯，療效更好，起效更迅速。rTMS可能通過(guò)刺激間接增加5-HT、NE等神經(jīng)遞質(zhì)濃度，減少hs-CRP、IL-6、TNF-α含量，增加腦血流及代謝和改善神經(jīng)通路等機(jī)制來(lái)提高大腦神經(jīng)系統(tǒng)功能，減輕PSD患者的抑郁癥狀[27～28]。針對(duì)認(rèn)知功能障礙，無(wú)論使用低頻模式還是高頻模式刺激，二者療效相當(dāng)[29]。從上述的研究可以看出使用rTMS不同治療參數(shù)、刺激模式治療PSD，均具有較好的療效，副作用少，安全性良好。但是尚且需要學(xué)者進(jìn)一步探索最佳治療模式。

3.2.5音樂(lè)療法近年來(lái)音樂(lè)療法在治療PSD領(lǐng)域取得一定的研究成果，認(rèn)為音樂(lè)能調(diào)節(jié)患者情緒，刺激大腦皮層活躍區(qū)域，改善抑郁癥狀。研究發(fā)現(xiàn)在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用音樂(lè)療法能取得良好療效[30]。Lin FC等[31]使用五階段音樂(lè)療法治療PSD，發(fā)現(xiàn)能夠顯著改善PSD患者抑郁狀態(tài)和促進(jìn)日常生活能力提升。而Kim等[32]研究音樂(lè)療法對(duì)PSD情緒和焦慮的影響，予音樂(lè)治療后觀察組貝克焦慮量表（BAI）和貝克抑郁量表（BDI）評(píng)分較對(duì)照組降低更明顯，但只有BDI評(píng)分降低有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在使用音樂(lè)療法治療PSD領(lǐng)域，臨床病例研究較少，尚需進(jìn)一步的研究。

3.2.6高壓氧有研究表明，作為臨床輔助治療措施，使用高壓氧治療PSD能促進(jìn)神經(jīng)功能康復(fù)，減輕抑郁癥狀，并未顯著增加患者的不良反應(yīng)。相關(guān)學(xué)者[33～35]研究發(fā)現(xiàn)高壓氧配合藥物治療PSD與傳統(tǒng)單一治療方式相比，其可以減輕抗抑郁藥物的不良反應(yīng)，療效更佳。作為一種新的治療手段配合藥物或者其他治療方式應(yīng)用于PSD，具有提高PSD的治愈率，減少不良反應(yīng)的特點(diǎn)，值得臨床醫(yī)務(wù)工作者推廣應(yīng)用。但是在具體治療方案方面還有待在臨床應(yīng)用中進(jìn)一步研究。

4預(yù)防

目前對(duì)于PSD的預(yù)防研究較少，主要涉及腦卒中后藥物預(yù)防、心理干預(yù)等方面，其療效是肯定的[36]。在藥物預(yù)防方面，徐紅波等[37]的研究顯示氟西?。?-HT再攝取抑制劑）能降低PSD發(fā)生率，無(wú)顯著不良反應(yīng)且具有較好的耐受性。Zhu等[38]研究顯示五苓膠囊能在急性腦卒中后有效預(yù)防PSD的發(fā)生。Anderson等[39]發(fā)現(xiàn)心理治療對(duì)改善情緒和預(yù)防抑郁癥有著顯著的效果。但PSD的預(yù)防應(yīng)始于腦卒中的預(yù)防，做好高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙等腦卒中高危因素控制，才能從源頭預(yù)防PSD的發(fā)生。

5小結(jié)

綜合上述，PSD作為腦卒中后誘發(fā)的常見(jiàn)精神類疾病，具有患病率高、診斷困難、療效不佳、影響廣泛等特點(diǎn)。PSD阻礙神經(jīng)功能康復(fù)鍛煉的主動(dòng)性，腦卒中患者的康復(fù)效果受到嚴(yán)重影響，目前對(duì)PSD的研究?jī)H僅局限于發(fā)病機(jī)制及藥物療效等方面，存在臨床病例研究例數(shù)較少、重復(fù)率高等情況。因此研究探索更為簡(jiǎn)便、統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，制定規(guī)范合理的治療方案，及時(shí)預(yù)防及干預(yù)，對(duì)降低腦卒中患者PSD發(fā)生率，減少致殘率和死亡率，提高患者生活質(zhì)量具有重要意義。

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（收稿日期：2018-05-25修回日期：2018-06-07）

（編輯：潘明志）-±s）[n=30，n（%）]3∶1（比例號(hào)）【關(guān)鍵詞】 參考文獻(xiàn)[1]（收稿日期：）