陳淑娟，李曉舒，李小虎，王海寶，朱佳佳，田仰華，周珊珊，吳興啟，余永強(qiáng)*

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科，2.神經(jīng)內(nèi)科，安徽 合肥 230022)

阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)是一種以記憶和其他認(rèn)知功能損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，同時也是老年癡呆最常見的病因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，60%～80%的癡呆癥由AD導(dǎo)致，而癡呆已經(jīng)成為65歲以上人群的第5大死亡原因[1]。研究[2]表明AD患者認(rèn)知功能損害與在解剖上不相鄰腦區(qū)之間的結(jié)構(gòu)和功能紊亂有關(guān)，故認(rèn)為AD是一種失連接綜合征。小世界網(wǎng)絡(luò)是用于描述復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)的一個優(yōu)化模型，有助于分析不同腦區(qū)之間功能的分離與整合過程[3-4]。本研究采用圖論的分析方法，觀察AD患者腦功能網(wǎng)絡(luò)小世界屬性的改變，并進(jìn)一步分析小世界網(wǎng)絡(luò)屬性與認(rèn)知功能之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年9月—2018年4月于我院就診的42例AD患者，男20例，女22例，年齡50～89歲，平均(67.0±10.5)歲，受教育年限0～16年，平均(7.45±5.30)年。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國國立神經(jīng)病、語言交流障礙和卒中研究所-老年性癡呆及相關(guān)疾病學(xué)會(National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke/Alzheimer's Disease and Related Disorders Association， NINCDS/ADRDA)發(fā)布的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)；②隱匿起病，逐漸進(jìn)展，持續(xù)時間≥6個月；③經(jīng)AD特異的認(rèn)知量表評估，存在總體認(rèn)知功能和/或情景記憶損害的客觀證據(jù)；④認(rèn)知功能損害導(dǎo)致日常生活能力(activity of daily living， ADL)受損；⑤簡易智能精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination， MMSE)評分<24分，臨床癡呆分級量表(clinical dementia rating， CDR)評分>0.5分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性起病，病程<6個月；②早期出現(xiàn)嚴(yán)重的步態(tài)障礙、癲癇、嚴(yán)重的行為異常、幻覺、認(rèn)知波動、其他椎體外系表現(xiàn)、局灶神經(jīng)系統(tǒng)體征；③影像學(xué)發(fā)現(xiàn)其他導(dǎo)致非退行性認(rèn)知障礙的責(zé)任病灶或改變；④存在其他可能導(dǎo)致認(rèn)知障礙的繼發(fā)因素，包括但不限于腦血管病、感染、代謝、內(nèi)分泌及精神/情緒因素等。

于醫(yī)院周圍社區(qū)招募31名與AD組年齡、性別匹配的正常志愿者為對照組，男13名，女18名，年齡55～84歲，平均(67.2±6.9)歲，受教育年限6～16年，平均(11.90±3.73)年。納入標(biāo)準(zhǔn)：基本及工具性ADL正常，客觀神經(jīng)心理測驗(yàn)評分在正常范圍。所有受試者均為右利手。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，受試者或其監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用GE Discovery 750w 3.0T超導(dǎo)型全身MR掃描儀，24通道頭線圈。囑受試者仰臥，以海綿墊固定頭部，掃描獲得常規(guī)T1WI、T2WI、FLAIR圖像，以除外腦器質(zhì)性疾病。靜息態(tài)BOLD MR掃描時，囑受試者閉眼、盡量保持清醒，采用單次激發(fā)梯度回波平面成像序列，TR 2 000 ms，TE 30 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，矩陣64×64，F(xiàn)OV 22 cm×22 cm，層厚3 mm，層間距1 mm，層數(shù)35層，共掃描185個時間點(diǎn)，采集時間6 min 10 s。三維高分辨T1結(jié)構(gòu)像掃描采用全腦容積采集(the brain volume sequence， BRAVO)序列，TE 3.2 ms，TR 8.5 ms，TI 450 ms，F(xiàn)OV 25.6 cm×25.6 cm，矩陣256×256，層厚1 mm，無層間隔，掃描時間4 min 56 s。

1.3 fMRI數(shù)據(jù)處理

1.3.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理 采用DPARSF 3.2軟件，剔除前10個時間點(diǎn)的圖像，進(jìn)行時間校正、頭動校正，剔除頭動較大者(平移>3 mm或旋轉(zhuǎn)>3°)。以多元線性回歸分析方法去除協(xié)變量(6項(xiàng)頭動參數(shù)及其一階時間導(dǎo)數(shù)、腦白質(zhì)、腦脊液)的影響，計(jì)算幀位移量(frame displacement， FD)，去除FD>0.5的圖像。選用0.01～0.08 Hz頻率進(jìn)行濾波，重采樣為3 mm×3 mm×3 mm大小的體素，以DARTEL算法將圖像標(biāo)準(zhǔn)化至蒙特利爾神經(jīng)研究所(Montreal neurological institute， MNI)標(biāo)準(zhǔn)空間。

1.3.2 腦功能網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及小世界網(wǎng)絡(luò)分析 采用最新的基于功能連接的腦圖譜[5]構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)，以GRETNA軟件對246個腦區(qū)進(jìn)行全腦網(wǎng)絡(luò)分析。稀疏度閾值范圍為0.05～0.34，步長0.01，以保障網(wǎng)絡(luò)同時具有小世界屬性和稀疏特性。在每個稀疏度閾值下，計(jì)算功能網(wǎng)絡(luò)的小世界屬性。小世界屬性參數(shù)包括聚類系數(shù)(Cp，反映網(wǎng)絡(luò)的局部效率)、最短路徑長度(Lp，反映網(wǎng)絡(luò)的全局效率)、標(biāo)準(zhǔn)化的聚類系數(shù)(γ，γ=Cp/Crandom，Crandom為隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)的聚類系數(shù))、標(biāo)準(zhǔn)化的最短路徑長度(λ，λ=Lp/Lrandom，Lrandom為隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)的最短路徑長度)及小世界性σ(σ=γ/λ)。計(jì)算每個網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)的曲線下面積，使得每項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)不受單一閾值選擇的影響。

1.4 認(rèn)知能力評估 對所有受試者進(jìn)行常規(guī)神經(jīng)心理學(xué)評估，包括MMSE、蒙特利爾認(rèn)知評估(Montreal cognitive assessment， MoCA)、聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗(yàn)(auditory verbal learning test， AVLT)、數(shù)字廣度測試(digit span test， DS)和畫鐘試驗(yàn)(clock drawing test， CDT)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，不符合正態(tài)分布者以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示。采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)(符合正態(tài)分布)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)(不符合正態(tài)分布或?yàn)榈燃壻Y料)比較AD組與對照組間年齡、受教育年限、各項(xiàng)神經(jīng)心理學(xué)測評結(jié)果及小世界網(wǎng)絡(luò)屬性值，2組間性別構(gòu)成的比較采用χ2檢驗(yàn)。由于AD組受教育年限低于NC組，故采用偏相關(guān)分析評估AD患者小世界網(wǎng)絡(luò)屬性值與行為學(xué)評分的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

AD組與對照組間性別(χ2=0.233，P=0.630)、年齡(t=-0.067，P=0.947)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，AD組受教育年限低于對照組(t=-3.998，P<0.001)。AD組MMSE、MoCA、AVLT(即時、延遲、再認(rèn))、DS(順序、逆序)及CDT評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.001)，見表1。

2.1 AD患者腦網(wǎng)絡(luò)小世界屬性分析 在不同稀疏度下，AD組及對照組σ均>1，表示AD患者及正常受試者腦功能網(wǎng)絡(luò)均具有小世界屬性，見圖1。AD組Lp、λ大于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，AD組與對照組間Cp、γ差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表2。

表2 AD組與對照組腦功能網(wǎng)絡(luò)小世界屬性參數(shù)比較(±s)

表2 AD組與對照組腦功能網(wǎng)絡(luò)小世界屬性參數(shù)比較(±s)

組別LpλCpγAD組1.01±0.090.34±0.010.09±0.020.54±0.11對照組0.96±0.070.33±0.010.10±0.010.52±0.11t值2.4382.184-1.9080.687P值0.0170.0320.0600.494

圖1 不同稀疏度下AD組與對照組σ值分布圖

2.2 AD患者腦網(wǎng)絡(luò)小世界屬性與認(rèn)知評分的相關(guān)性分析 AD患者腦網(wǎng)絡(luò)小世界屬性參數(shù)Cp與AVLT(即時)、AVLT(延遲)評分呈正相關(guān)(r=0.646，P<0.001；r=0.438，P=0.008)，Lp與AVLT(即時)評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.381，P=0.035)，其他均無明顯相關(guān)性(P均>0.05)。

3 討論

近年來，多種腦成像技術(shù)研究[6-7]結(jié)果顯示，人腦的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)及功能網(wǎng)絡(luò)均具有小世界屬性。相對于規(guī)則網(wǎng)絡(luò)及隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)，小世界網(wǎng)絡(luò)具有較高的Cp及較短的平均路徑長度，能夠在低成本、低消耗的條件下實(shí)現(xiàn)高效的信息傳遞與處理[7]。研究[8-10]表明，大腦小世界網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)在疾病發(fā)展過程中可發(fā)生變化，這些變化可能反映疾病發(fā)展過程中的病理生理變化。本研究結(jié)果顯示，AD患者腦功能網(wǎng)絡(luò)小世界拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)發(fā)生了改變，Lp顯著高于對照組。Lp度量網(wǎng)絡(luò)的全局信息傳輸能力，Lp越短，表示網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)之間傳遞信息的速度越快。Cp度量網(wǎng)絡(luò)的局部信息整合能力，反映局部效率。一般認(rèn)為信息的傳遞及整合是認(rèn)知加工的基礎(chǔ)。AD患者Lp延長，提示遠(yuǎn)距離腦區(qū)間信息的傳遞及整合能力下降，可能與AD患者認(rèn)知功能下降有關(guān)；同時也支持AD是一種失連接綜合征的認(rèn)識，而AD患者Cp無明顯改變，提示AD患者局部信息處理能力尚未受到影響。本研究結(jié)果與Sanz-Arigita等[9]的研究結(jié)果一致，與Kabbara等[3,10]的結(jié)果不同，后者報道AD患者Cp和Lp均高于正常人。多數(shù)研究[9-11]結(jié)果均證明AD患者小世界網(wǎng)絡(luò)屬性發(fā)生改變，Lp延長，傾向于形成規(guī)則網(wǎng)絡(luò)，而關(guān)于Cp的結(jié)果則不完全一致，可能與不同研究中納入樣本量、網(wǎng)絡(luò)大小以及閾值的選擇不同有關(guān)。

表1 AD組與對照組間神經(jīng)心理學(xué)量表評分比較(分)

人腦小世界網(wǎng)絡(luò)支持有效的信息分離及整合過程，對于人類大腦功能至關(guān)重要，因此，小世界網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)指標(biāo)可能與個體的認(rèn)知表現(xiàn)相關(guān)聯(lián)。研究[12]表明，青春期前兒童的非語言智力與結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的全球效率(即Lp)呈正相關(guān)；在不同認(rèn)知任務(wù)中，大腦可以靈活地運(yùn)用功能連接模式，以滿足認(rèn)知需求，以工作記憶任務(wù)為例，隨著認(rèn)知負(fù)荷增加，大腦網(wǎng)絡(luò)模塊間的整合功能增加[13-15]。本研究相關(guān)性分析結(jié)果顯示，Cp與AVLT(即時)、AVLT(延遲)評分呈正相關(guān)，Lp與AVLT(即時)評分呈負(fù)相關(guān)；但二者與DS、CDT結(jié)果均無明顯相關(guān)性。AVLT主要反映情景記憶能力，DS主要反映工作記憶能力，多與額葉功能有關(guān)；CDT主要與視空間能力有關(guān)，與枕葉功能關(guān)系密切。AD患者早期主要表現(xiàn)為情景記憶損害，小世界屬性參數(shù)Cp、Lp值與AVLT(即時、延遲)具有顯著相關(guān)性，因此推測AD患者腦功能網(wǎng)絡(luò)局部效率及全局效率的改變可能與情景記憶有關(guān)，是AD患者情景記憶損傷的潛在神經(jīng)機(jī)制。

本研究的不足：①樣本量較小，且組間受教育年限有差異，造成受教育年限納入偏倚的可能原因?yàn)榻逃晗奘茿D的獨(dú)立保護(hù)因素[16]，高學(xué)歷人群AD發(fā)病率相對較低，后續(xù)將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，盡可能縮小組間受教育年限差異；②輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment， MCI)被認(rèn)為是AD的臨床前期階段，但本研究未納入MCI患者，未能連續(xù)反映AD疾病進(jìn)展過程中腦功能網(wǎng)絡(luò)小世界屬性改變的情況，后期將會繼續(xù)納入MCI患者，使結(jié)果更加連續(xù)、完整。

綜上所述，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)AD患者腦功能網(wǎng)絡(luò)小世界屬性發(fā)生改變，主要表現(xiàn)為Lp延長，同時發(fā)現(xiàn)Cp、Lp與神經(jīng)心理學(xué)量表結(jié)果具有相關(guān)性，推測小世界屬性改變可能是AD患者情景記憶損傷的潛在神經(jīng)機(jī)制。