許蔡艷，曹鶯，嚴(yán)佳棟，曹劍波

(張家港市第一人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 張家港 215600)

華法林是在靜脈血栓栓塞性疾病的一級預(yù)防和二級預(yù)防、房顫患者血栓栓塞的預(yù)防和治療、人工瓣膜置換術(shù)后、心腔內(nèi)血栓中被臨床廣泛應(yīng)用的口服抗凝藥。但由于其治療窗較窄，易受患者年齡、體質(zhì)量、日常飲食、自身疾病狀態(tài)、聯(lián)合藥物、基因等[1]影響，需要個體化調(diào)整劑量及定期監(jiān)測INR值來達(dá)到預(yù)期效果。盡管其療效明確[2]，價格低廉，但患者的用藥依從性較差，為此，我院開展了臨床藥師對收治的華法林抗凝治療患者實行用藥宣教，旨在提高患者的認(rèn)知，促進(jìn)其對治療的配合?，F(xiàn)通過隨機(jī)對照研究方法，觀察臨床藥師對華法林抗凝治療的影響，報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料研究對象為2017年1—12月在張家港市第一人民醫(yī)院接受華法林治療的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷為心房顫動、肺栓塞；(2)意識清醒，交流無障礙 ；(3)出院后服用華法林時間>6個月；(4)患者出院后6個月內(nèi)INR檢測次數(shù)≥3次(在我院監(jiān)測)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者未規(guī)范抗凝時間達(dá)6個月者；(2)存在嚴(yán)重肝、腎功能不全，不適宜華法林抗凝治療者；(3)對華法林過敏者；(4)在外院監(jiān)測不能采集INR值的治療者；(5)華法林抗凝目標(biāo)非INR 2.0～3.0的患者；(6)其他情況不適合應(yīng)用華法林抗凝治療者。

1.2方法將入組的患者分成觀察組和對照組，對照組由醫(yī)師指導(dǎo)用藥劑量，護(hù)士進(jìn)行華法林教育，觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上由2名心血管內(nèi)科的臨床藥師進(jìn)行用藥宣教。用藥宣教方法：在患者出院前通過采用通俗易懂的語言進(jìn)行健康指導(dǎo)教育，同時發(fā)放《華法林抗凝治療宣教單》，向患者及家屬講解長期服用抗凝藥華法林的目的及重要性，講解出院規(guī)律監(jiān)測INR的重要性，使患者INR值維持在2.0～3.0之間，并進(jìn)行飲食指導(dǎo)、講解藥物影響、不良事件發(fā)生情況等并電話回訪的教育指導(dǎo)，督促、指導(dǎo)患者規(guī)律服藥，既能正確評估抗凝藥的劑量是否正確，又能增加患者對疾病的認(rèn)識，增加服藥的依從性，降低不良事件的發(fā)生率。

1.3抗凝療效評價指標(biāo)(1)INR達(dá)標(biāo)率：INR在2.0～3.0為抗凝達(dá)標(biāo)；抗凝達(dá)標(biāo)率(%) = INR達(dá)標(biāo)次數(shù)/INR監(jiān)測總次數(shù)×100%；(2)抗凝不足率：抗凝不足率(%)=INR <1.8[3]次數(shù)/INR 監(jiān)測總次數(shù)×100%；(3)抗凝過度率：抗凝過度率(%)=INR >3.0次數(shù)/INR監(jiān)測總次數(shù)×100%；(4)有效抗凝率：患者INR達(dá)標(biāo)次數(shù)≥INR監(jiān)測總次數(shù)的2/3為有效抗凝，有效抗凝率(%)=有效抗凝患者例數(shù)/患者總例數(shù)×100%。

1.4安全性評價指標(biāo)以抗凝治療過程中出現(xiàn)栓塞或出血事件作為安全性評價指標(biāo)，栓塞事件按發(fā)生程度分為嚴(yán)重(致死性、致殘性事件)、輕微(非致死性、致殘性事件)事件。嚴(yán)重栓塞事件：缺血性卒中、肺栓塞、肢體癱瘓、劇烈腹痛等；輕微栓塞事件：四肢麻木、頭暈、可恢復(fù)的肢體活動障礙等[3-5]。出血事件按發(fā)生程度分為嚴(yán)重、輕微事件。輕微出血包括鼻出血、牙齦出血、皮膚黏膜淤斑、月經(jīng)過多等；嚴(yán)重出血可表現(xiàn)為肉眼血尿、消化道出血，最重為顱內(nèi)出血[6]。

2 結(jié)果

2.1兩組患者基本臨床資料比較共116例患者納入本研究并完成數(shù)據(jù)分析。觀察組年齡范圍為33～88歲，對照組年齡范圍為39～93歲。兩組患者年齡、性別構(gòu)成、血小板計數(shù)及功能、肝腎功能、飲酒史、高血壓史、既往出血史、既往卒中史均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。見表 1。

2.2兩組患者抗凝療效比較觀察組患者出院后6個月內(nèi)監(jiān)測INR 3～20次，61例患者共監(jiān)測506例次；對照組患者出院后6個月內(nèi)監(jiān)測INR 3～23次，55例患者共監(jiān)測406例次，觀察組的抗凝達(dá)標(biāo)率、有效抗凝率均高于對照組，抗凝不足率和抗凝過度率均低于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較6個月的隨訪期間，觀察組發(fā)生1例腦梗死且INR值2.77已達(dá)標(biāo)，對照組未發(fā)生嚴(yán)重栓塞事件；對照組發(fā)生1例嚴(yán)重出血事件，消化道出血加失血性休克，經(jīng)搶救治療后好轉(zhuǎn)。觀察組有1例患者出現(xiàn)牙齦出血和1例咳痰帶血；對照組出現(xiàn)牙齦出血2例、糞隱血陽性1例 、消化道出血1例，出現(xiàn)出血事件后兩組僅各有1例繼續(xù)服用華法林，其余選擇停用華法林或轉(zhuǎn)服新型口服抗凝藥。觀察組和對照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為4.92%(3/61)和7.27%(4/55)，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (Fisher精確檢驗，P=0.706)。

表1 兩組患者基本臨床資料比較

注：-表示使用確切概率法，無統(tǒng)計量

表2 兩組接受華法林治療患者的抗凝效果比較

3 討論

心房顫動是最常見的心律失常之一，血栓栓塞性疾病是導(dǎo)致心房顫動致死的主要原因。非瓣膜性心房顫動患者的缺血性卒中發(fā)病率是非房顫患者的2至7倍[7]。當(dāng)用于非瓣膜血栓預(yù)防時，華法林可將血栓栓塞事件的發(fā)生率降低64%[8]。

3.1抗凝效果差異的原因華法林對房顫和靜脈血栓栓塞的最佳抗凝強(qiáng)度為INR2.0～3.0[9]，有國內(nèi)學(xué)者認(rèn)為，INR為1.8是最低有效抗凝劑強(qiáng)度[3]，因此本研究將INR<1.8設(shè)定為抗凝不足，INR>3.0設(shè)為抗凝過度，抗凝不足或過量會增加出血和栓塞等不良事件的風(fēng)險。本研究結(jié)果顯示，華法林治療組患者的INR達(dá)標(biāo)率和有效抗凝率均高于對照組，抗凝不足率和抗凝過度率均比對照組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。該結(jié)果說明沒有臨床藥師參與的抗凝治療尚有不足，考慮到有以下幾個原因：(1)醫(yī)師工作繁重，缺乏時間進(jìn)行醫(yī)患溝通；(2)醫(yī)患溝通中醫(yī)師用自己的專業(yè)語言或者只簡單交代兩句；(3)醫(yī)師不重視飲食方面等綜合因素的影響，發(fā)現(xiàn)INR值偏高或偏低，僅通過調(diào)整華法林劑量來解決；(4)老年患者記憶力或理解力較差，難以準(zhǔn)確執(zhí)行醫(yī)囑；(5)患者輕視或過度重視不良反應(yīng)，無意識違背醫(yī)囑；(6)患者離開醫(yī)院后，隨著時間的推移，對醫(yī)囑逐漸淡忘，依從性降低。這幾點(diǎn)正是臨床藥師的切入點(diǎn)，一方面可以減輕醫(yī)生的工作負(fù)擔(dān)，另一方面通過對患者以及患者家屬用藥教育，同時結(jié)合護(hù)士同期開展的華法林教育，從多方面正確引導(dǎo)和教育患者正確執(zhí)行治療醫(yī)囑，保障治療方案的有效性，體現(xiàn)臨床藥師的工作價值，更收獲了醫(yī)患雙方的滿意和信任。

3.2臨床藥師參與過程個體化用藥指導(dǎo)，包括以下幾個方面：(1)發(fā)放宣教資料：內(nèi)容涵蓋華法林治療的適應(yīng)證，INR值的監(jiān)測頻率以及目標(biāo)治療窗，華法林的影響因素，不良反應(yīng)的觀察以及發(fā)生出血情況的處理措施。(2)介紹有關(guān)知識：介紹相關(guān)疾病、華法林治療的目的，可能存在的不良反應(yīng)及處理措施等。此次入組的對照組中1例消化道出血就是由于該患者兩天前黑便一次，未予重視及時就醫(yī)而導(dǎo)致失血性休克。(3)指導(dǎo)患者及家屬學(xué)會自主監(jiān)測并記錄INR值。(4)指導(dǎo)患者的飲食和藥物：不必特意偏食或禁食某種食物，只需保持正常飲食習(xí)慣，謹(jǐn)慎服用會影響華法林的藥物，慎服保健品，如需服用建議咨詢醫(yī)生。(5)服藥時間：告知患者華法林的服藥時間以20:00是合適的，不但可以降低漏服事件發(fā)生的概率，并且患者的血流速度通常在夜間比較緩慢，當(dāng)藥物效應(yīng)充分發(fā)揮時，它也具有很高的安全性[10]。(6)生活習(xí)慣：戒煙，戒酒。同時建立抗凝檔案，并開展電話隨訪管理，隨訪內(nèi)容主要包括： 健康教育咨詢，行為干預(yù)和生活方式指導(dǎo)。詢問華法林劑量調(diào)整情況，是否存在出血，督促患者定期監(jiān)測INR值，及時服藥，并嚴(yán)格遵醫(yī)囑。INR值不在2～3范圍內(nèi)要求來院復(fù)診。同時臨床藥師對患者進(jìn)行華法林抗凝治療知識的評估，并輔以對這些薄弱環(huán)節(jié)的補(bǔ)充講解，以加強(qiáng)患者的記憶力并提高對抗凝治療的依從性。

3.3安全性問題我院是一所三級乙等醫(yī)院，此次開展臨床藥師華法林宣教活動對象主要為心內(nèi)科的老年患者，由于家庭、交通等因素，有很大部分患者選擇就近的基層醫(yī)院監(jiān)測INR值，導(dǎo)致本次樣本量有限，觀察組4.92%(3/61)和對照組7.27%(4/55)不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

此次研究中觀察組出現(xiàn)1例INR達(dá)標(biāo)后的腦梗，該患者有腦梗史數(shù)年，未遺留明顯后遺癥，CHA2DS2-VASc評分6分，屬于栓塞高風(fēng)險患者，予華法林1.25 mg服用1 d后出院，出院時INR值為1.01，10 d后來院復(fù)查INR為2.43，出院22 d后出現(xiàn)右側(cè)肢體乏力，并抬起費(fèi)力、持物不穩(wěn)，并跌倒一次來院就診，復(fù)查INR當(dāng)時為2.77。分析造成該情況有以下幾個可能原因：(1)該患者可能之前房顫就產(chǎn)生了血栓，華法林的有效抗凝時間估算大約2周左右，有效抗凝時間太短，并不能使血栓消失，血栓一旦發(fā)生脫落造成腦梗。(2)華法林的抗凝效果受多方面因素影響，INR值不容易穩(wěn)定，在平時當(dāng)患者受到降低華法林抗凝效果因素影響時有可能導(dǎo)致抗凝不足而產(chǎn)生血栓并脫落造成腦梗。盡管在安全控制范圍INR 2.0～3.0內(nèi)，仍有出血[11]和血栓塞性疾病的發(fā)生，提示臨床高度重視。如果患者在服用抗凝劑期間發(fā)生卒中或 TIA，應(yīng)考慮轉(zhuǎn)換為另一種抗凝劑[5]。臨床藥師力求用專業(yè)的藥學(xué)服務(wù)，主要從藥物相互作用、飲食以及合并疾病等影響因素著手來控制INR值的峰谷，減少波動度，提高華法林的抗凝有效率并減少不良反應(yīng)，從而提高患者的依從性。

4 小結(jié)

通過開展臨床藥師參與病房抗凝治療活動為基礎(chǔ)，在此過程中通過病例積累，并進(jìn)行華法林抗凝強(qiáng)度影響因素的探討[12]，比如此次研究中發(fā)現(xiàn)患者腹瀉初期華法林INR值較往常偏低，考慮腹瀉影響華法林的吸收導(dǎo)致，與田薇薇等[13]、黎賽和鄭萍[14]報道腹瀉的應(yīng)激狀態(tài)及腹瀉可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，引起維生素K吸收減少，從而增高INR值不符；華法林用藥監(jiān)護(hù)模型的探索[15]，藥師能夠更系統(tǒng)學(xué)習(xí)掌握抗凝相關(guān)的知識與技能；增強(qiáng)與醫(yī)、護(hù)、患交流溝通的能力等，為將來開展抗凝門診[12,16]打下基礎(chǔ)，提供全程化的臨床藥師服務(wù)。